Bryozoa是结构多样的卤化次生代谢物的丰富来源。1996年，Christophersen课题组报道了对bryozoan Securiflustra securifrons提取物中securamines A(1)和B(2)的结构表征（Fig. 1A）。随后，化学家们发现了具有细胞毒性的六环bis(aminal)分离物securamines D(3)和C(4)，以及在C2-C3键上氧化态不同的相关分离物[如securamine G(5)]或吲哚啉上的卤化产物[如securamine I(6)]。尽管它们的结构相对较小，但这些生物碱的化学合成具有很大的挑战，包括不稳定的顺式烯酰胺、新戊基仲烷基氯、碱性卤代咪唑和卤代吲哚啉等。最近，美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组发展了一个灵活的反应途径反别实现了securines和securamines的三类骨架的八个分离物的合成（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

首先，作者利用Weinreb课题组合成chartelline C(9)时的方法来合成醛18 （Fig. 2A）。利用商业可得的4-乙腈基咪唑20与NaH和BOMCl (benzyl chloromethyl ether)反应可以以80%的产率得到N1-BOM异构体21（800 mg规模）。此外，当将此反应放大至10 g规模时仍可以以60%的产率得到21。随后，21在KO^tBu和CH₃I存在下发生甲基化，以94%的产率得到α-季碳腈22（6.5 g 规模）。22通过与BnN(CH₃)₃Br₃的位点选择性溴化以69%的产率得到C5-溴咪唑23（2.0 g 规模）。23与烯基锡试剂24通过钯催化的Stille偶联以92%的产率，以单一的顺式非对映体得到烯醇醚产物25（3.9 g 规模）。25通过去质子化和CBr₄溴化得到C2-溴咪唑，其可以通过Schwartz’s试剂对腈还原以87%的产率得到醛18。

利用2-碘苯腈，通过三步可以以51%产率实现β-酮磷酸酯17的合成。而17和18可以通过Masamune-Roush烯基化实现偶联，以91%的产率，单一的(E)-非对映异构体得到相应的α,β-不饱和酮26（3.0 g 规模）。α,β-不饱和酮26通过烯醇醚的水解以及与碘乙酰胺19加成可以以两步87%的产率得到消旋的大环前体27（3.1 g 规模）。27经历碱介导的环化得到大环内酰胺28（19:1 dr），并通过NOE效应分析结合分子动力学模拟，确定了C2和C20中心的相对构型。

在涉及重构12元大环内环酰胺28中几乎所有官能团的关键转化过程中，作者发现28在23 ^oC无水盐酸-二氧六环溶液(4.0 M)中溶解，以单一的非对映体得到氯化的1-氮杂双环[7.3.0]十二-2,10-二烯29。当该反应在0 ^oC的甲苯和二氧六环的混合溶液中反应时，反应速率降低，并且可以用LC-MS鉴定转化中涉及的中间体（Fig. 2B）。这些研究表明，异丙氧基的初始取代得到30。30通过烯酮的氢-氯化（30→31）以及随后的消除（31→32）得到烯胺，其可以经历缩环得到β,γ-不饱和-γ-内酰胺33。33经历互变异构得到羟基吡咯34，并通过C12质子化得到观察到的产物29。基于现有数据，也不能排除经历35的反应过程。

在其它可还原官能团存在的情况下，硝基芳烃29通过与四羟基二硼和4,4'-联吡啶的选择性还原得到复杂的内酰胺产物15。由于很难获得分析纯的中间体28和29，作者在规模化制备实验中并没有对其进行提纯。经¹H NMR分析，从27经历三步可以以49%的产率得到内酰胺15（> 20:1 dr，2.6 g规模）。其中包括1）碱介导的环化；2）氢氯化、烯胺形成、扩环、互变异构/芳构化、质子化（Fig. 2B）；3）硝基的选择性还原。接下来，芳胺15与TBSOTf和2,6-lutidine反应得到硅醚吡咯36，其与四氯化锡在-78 ^oC反应得到β,γ-不饱和-γ-内酰胺37, 15和12-epi-15（3:2:1）。遗憾的是，作者尝试使用Lewis酸或Brønsted酸来诱导37的环化时均仅得到15，表明15是热力学稳定的立体异构体（Fig. 2C）。

接下来，由N-芳基叠氮化物的最新光化学进展和N-芳基乃春插入脂肪族C-H键中获得启发，作者设想通过C-H胺化来构建N13-C12键，从而获得顺式吡咯吲哚啉骨架（Fig. 3A）。当15在Crabtree催化剂催化下进行氢化反应，并通过与4-硝基苯甲酰氯的酰基化可以以79%的产率得到39。尽管核磁分析结果可以证明反应经历了想要的立体选择性，但作者还是尝试利用X-射线单晶衍射进行验证。然而，由于该化合物为薄的微晶片状，因此不适合常规晶体学研究。于是作者通过微晶电子衍射（MicroED）证实了BOM醚在固态中填充了四个构象，这也解释了作者无法生长出单晶的原因。

15通过连续氢化以及与tBuONO和TMSN₃反应可以以64%的产率得到叠氮化物38。其在紫外光照射下可以以43%的产率的得到N⁵-BOM securamine A (14)（5：1 Z/E）。随后在BCl₃存在下脱除BOM并将吡咯吲哚啉开环为吲哚，可以以70%的产率得到securine A（17步，12次纯化，3%总产率），且天然的和合成的securine A在DMSO-d₆中的核磁共振波谱数据一致。此外，当将叠氮化物38首先与BCl₃反应可以以86%的产率得到NH咪唑40，其在紫外等照射下可以以16%的产率得到securamine A（17步，12次纯化，1.4%总产率）。将N⁵-BOM securamine A (14)在可见光引发下可以得到溴化物45和咪唑啉酮46。46可以经历水的取代以及随后的BCl₃脱保护可以以27%的产率得到securamine D (3)（18步，12次纯化，2.7%总产率）（Fig. 3B）。

通过对β-酮膦酸酯17中的芳烃进行修饰，预计可获得更多的securamines（Fig. 3C）。作者首先利用醛18通过六步以24%的产率得到C16溴代苯胺48。其通过还原和叠氮转移可以以64%的产率得到叠氮产物49。49在利用BCl₃脱苄氧基甲基醚后实现C-H胺化可以以29%的产率得到Securamine B (2)（17步，12次纯化，1.8%总产率）。此外，当先经历C-H胺化再经历脱保护可以以55%的产率得到securine B (8)（17步，12次纯化，3.5%总产率）。对Securamine B (2)进行直接的光氧化可以以22%的产率得到securamine C (4) （18步，12次纯化，1.4%总产率）。在securamine C (4)中加入Bu₄NBH₄可以以50%的产率得到securamine G (5)（19步，13次纯化，0.7%总产率）。此外，对securamine C (4)进行溴化可以以34%的产率得到securamine I (6)（19步，13次纯化，0.5%总产率）。