Lewis酸碱理论是现代化学的基本理论之一，它可以指导我们更好的理解物质的结构和性质、预测化学反应。具体来讲，可以接受电子的物质为Lewis酸；可以给出电子的物质为Lewis碱。金属因具有空轨道，可以接受羰基或亚胺的电子与之形成σ-复合物，因而常作为σ-Lewis酸催化剂活化该类化合物。另一方面，一些有机小分子化合物，如叔膦、叔胺、氮杂环卡宾等，易于给出电子，因而常作于亲核性Lewis碱催化剂与不饱和化合物经1,2-或1,4-加成形成共价键连接的活性中间体。σ-Lewis酸和碱催化已被广泛的探索，成为现代合成化学中不可或缺的工具 (Scheme 1a)。

而π-Lewis酸和π-Lewis碱则指与碳-碳不饱和键配位时的金属。根据Dewar−Chatt−Duncanson模型，当金属与烯烃配位时，烯烃可将π电子给予金属的空轨道，即“烯烃-金属σ-给予作用”；同时，金属的外层电子也可反馈至烯烃的π-反键轨道，即“金属-烯烃π-反馈作用”。当σ-给予作用强于π-反馈作用时，金属[如Pd(II)、Pt(II)、Au(I)等]作为π-Leiws酸催化剂可降低烯烃的电子云密度，促进它们与亲核试剂的反应。相反，当π-反馈作用强于σ-给予作用时，此时配位的低价金属则可作为π-Lewis碱催化剂增强配位不饱和体系的电子密度。相较于被广泛探索π-Leiws酸催化，使用金属作为π-Lewis碱的催化模式、作用机制此前未明确建立 (Scheme 1b)。目前仅有当量金属与芳烃或1,3-二烯预制成π-Lewis碱性络合物，再与亲电试剂反应的报道，但反应后所生成的复合物需经氧化才能脱除金属得到有机产物，这不仅步骤冗长且基团兼容性差 (Scheme 1c)。

Scheme 1. General Activation Modes of Lewis Acids and Bases

基于上述背景，四川大学陈应春&杜玮团队和第三军医大学的欧阳勤教授合作，致力于阐明π-Lewis碱催化的基本理论并利用Pd(0)作为新颖高效的π-Lewis碱催化剂实现系列具有挑战性的不对称反应。该研究团队最近受邀在JACS上撰写该领域的前瞻性综述。

1.阐明π-Lewis碱催化机制

研究团队首先通过详细的DFT计算和原位核磁实验发现Pd(0)可化学选择性地与1,3-二烯中的一个双键形成η²配合物，通过反馈作用提升体系最高占据分子轨道 (Highest Occupied Molecular Orbital，HOMO)能量 (Scheme 2a and b)。而且，不同于钼等金属与烯烃形成紧密的配合物，Pd(0)与烯烃的配位是可逆的，这意味着反应完成后无需额外的解离步骤即可获得有机产物。这些特性，使得Pd(0)可作为一种新颖高效的π-Lewis碱催化剂促进1-苯基-1,3-丁二烯1a与亚胺2a的反应 (Scheme 2c)。详细的对照实验 (Scheme 2d and 2f)和DFT计算验证了π-Lewis碱催化途径, Pd(0)与1a配位形成η²-配合物Int1，通过插烯规则提高未配位的末端双键的电子云密度，进而与亚胺2a发生加成反应。所生成的π-烯丙基钯中间体INT2经异构和β-氢消除生成二烯基化产物3a (Scheme 2e)。而传统的氧化环化途径不仅具有更高的过渡态能量(TS3)而且无法合理解释Scheme 2f中的转化。

Scheme 2. The Initial Exploration of Palladium(0) as a π-Lewis Base Catalyst

2. Pd(0)-π-Lewis碱HOMO活化电中性1,3-二烯

采用Pd₂(dba)₃/L1可实现多类共轭二烯1与醛或酮亚胺2的不对称偶联反应，高立体选择性地获得二烯丙胺产物3 (Scheme 3a)。此外，所生成的烯丙基钯中间体还可经分子内Tsuji–Trost反应生成手性色烷衍生物8和1,3-二胺类化合物10 (Scheme 3b)。而易于水解的N-砜基亚胺9可经双磺酰胺11与醛在四氢吡咯催化下原位制备，再与Pd(0)活化的1,3-二烯反应，这可更加高效地生成具有季碳手性中心的1,3-二胺产物13 (Scheme 3c)。除亚胺外，Pd(0)活化1,3-二烯还可进攻活性酮，如α-酮酰胺14、吲哚醌16，所得烯丙基中间体再经分子内N-烯丙基化，或分子间O-烯丙基化生成产物15或17 (Scheme 3d and e)。

Scheme 3. The Development of Asymmetric Reactions of Linear 1,3-Dienes via Pd(0)-p-Lewis Base Catalysis

环状1,3-二烯也可与Pd(0)形成HOMO能量升高的η²-配合物，进而与氮杂二烯发生立体多样性的 (4 + 2)环化反应 (Chem. Sci. 2022, 13, 12433)。此外，将钯介导的经典反应，如Tsuji−Trost烯丙基化、烯炔环异构化等，同p-Lewis碱活化模式有序结合，可实现多种自动串联反应，从简单的原料高效、经济地构建结构和立体多样的高附加值产物 (ACIE 2022, 61, e202200880; OL 2023, 25, 3682)。

3.Pd(0)-π-Lewis碱HOMO活化电中性1,3-烯炔

Pd(0)还可高化学选择性地与1,3-烯炔39a中的双键配合，提高炔键的亲核性，进而经内球模式与亚胺2a发生插烯加成反应，所得烯基钯中间体INT13异构为热力学更稳定的五元环钯物种INT14，进而与硼酸或炔烃发生Suzuki或Sonogashira偶联，高立体选择性地生成四取代烯烃 (Scheme 4a)。而另一潜在的反应途径，即Pd(0)与炔基配位HOMO活化双键而与亚胺发生加成反应，具有更高的过渡态 (TS8)能量，因此不易于发生 (Scheme 4b)。

Scheme 4. Pd(0)-Catalyzed Difunctionalization of 1,3-Enynes

4.Pd(0)-π-Lewis碱HOMO活化缺电1,3-二烯

4.1 Pd(0)活化直链缺电1,3-二烯  不同于电中性1,3-二烯，缺电1,3-二烯通常作为Michael受体与亲核试剂发生1,4-或1,6-共轭加成反应。尽管σ-Lewis碱和Ni(0)可被用于催化缺电1,3-二烯与亚胺或活性羰基化合物的偶联反应，但存在区域选择性和E/Z选择性差的问题。Pd(0)-π-Lewis碱催化提供了直接HOMO活化缺电1,3-二烯的新策略。Pd(0)与缺电1,3-二烯46的γ,δ-双键形成HOMO能量升高η²-配合物INT15，进而促进与亚胺或活性酮发生α-区域选择性的MBH反应 (Scheme 5a)。而通过微调反应条件可使Pd(0)高区域选择性地与α,β-双键形成η²-配合物INT16，通过反馈作用使δ-碳由亲电性翻转为亲核性，从而与亲电试剂发生区域化学翻转的MBH反应 (Scheme 5b)。更为重要的是，缺电1,3-二烯46可由γ,δ-烯烃45在相同反应条件下经原位氧化脱氢制备，这进一步增加了反应的经济性和高效性。

Scheme 5. Asymmetric and Divergent Multicomponent Reaction of 1,3-Enynes via Pd(0) Catalysis

4.2 Pd(0)活化2,4-二烯酸  Pd(0)-π-Lewis碱的电中性催化特性和广泛的基团兼容性，使得我们能直接将2,4-二烯酸用作碳-亲核试剂，这是传统的σ-Lewis碱催化无法实现的。如Scheme 6a所示，Pd₂(dba)₃/L16与2,4-二烯酸形成的HOMO能量升高的η²-配合物E-INT17可经外球模型进攻靛红亚胺，在此过渡态E-TS9中游离的羧基不仅可活化亚胺，而且固定了反应的α-区域选择性。所得烯丙基钯中间体E-INT18经E-TS10直接发生脱羧，以良好的收率和对映选择性生成热力学稳定的单一异构体(E,E)-二烯基化产物51。而当使用Pd₂(dba)₃/L14催化体系时，所形成的η²-配合物Z-INT17则经内球模型进攻靛红亚胺 (Z-TS9)生成五元环钯物种Z-INT18，其后异构为羧基配合物Z-INT19，再经过渡态Z-TS10脱羧以优异的对映选择性和Z-选择性生成 (Z,E)-二烯基化产物52。

醛亚胺2也适用该Pd(0)催化配体控制的立体多样性合成。采用配体L17和L10能高效、高立体选择性地分别生成产物 (E,E)-53和(Z,E)-54 (Scheme 6b)。除了脱羧之外，所得π-烯丙基钯配合物还可以被甲酸还原，再经TMSCHN₂甲基化生成对映体纯的β-氨基酸酯55。β-氨基酯55a经去保护/分子内酰胺化/Ullmann偶联可以转化为对映体纯的β-内酰胺57，其为降胆固醇药物依折麦布的关键中间体 (Scheme 6c)。

Scheme 6. Pd(0)-Catalyzed Divergent Assemblies of (E,E)‑Dienoic Acids and Imines via Ligand-Control

4.3 Pd(0)活化环状二烯酮 环戊二烯酮，尤其是无取代的环戊二烯酮，因易于二聚化而需原位生成且主要被用于与亲双烯体进行Diels–Alder (DA)反应。利用Pd(0)-π-Lewis碱催化特性，我们实现了环戊二烯酮的系列不对称极性翻转反应。4-OBoc-2-环戊烯酮在Pd(0)催化下经过氧化加成、去质子化、异构化历程原位形成η²-Pd(0)-环戊二烯酮中间体INT23。在INT23中Pd(0)表现出π-Lewis碱的特性，通过反馈作用使得环戊二烯酮HOMO能量升高，从而成功将缺电环戊二烯酮极性反转成为亲核性的2π合成单元。INT23不仅可与多类缺电二烯进行DA反应 (Scheme 7a)，还可与水杨醛亚胺或硝基烯烃发生加成/Tsuji–Trost串联反应 (Scheme 7b and c)，甚至可与C,N-偶氮甲碱亚胺发生反电子需求的偶极环加成反应。而且通过配体的改变，可调控反应的非对映选择性 (Scheme 7d)。噻吩1,1-二氧化物和䓬酮也可被Pd(0)-π-Lewis碱HOMO活化而发生多种反应 (Scheme 7e)。

Scheme 7. Pd(0)-Catalyzed Divergent Reactions of in situ Generated Cyclopentadienones

5.Pd(0)-π-Lewis碱HOMO活化不饱和羰基相连的杂环化合物

Pd(0)-π-Lewis还可用于HOMO活化缺电芳烃。Pd(0)/L26与缺电烯(炔)基配位后可增强相连吲哚的亲核性，进而促进钝化吲哚81与亚胺2的不对称Friedel–Crafts (FC)反应。采用Pd(0)/L27催化体系可通过类似的HOMO活化策略实现2-烯酮基吡咯83与亚胺2更具挑战性的远程FC反应，尽管反应位点远离配位位点，但依然能获得优异的对映选择性 (Scheme 8a)。炔基与Pd(0)配位后，也可通过反馈作用提高吲哚底物85的亲核性，进而与α-氰基查尔酮79发生FC烷基化/分子内Michael加成串联反应，以优异的立体选择性高效地生成 (3 + 2)环化产物86。在相同催化条件下，α¢-三氟甲基烯酮与底物85发生FC反应后，会经O-Michael加成生成 (4 + 3)环化产物87 (Scheme 8b)。

Scheme 8. Pd(0)-HOMO Activation of Unsaturated Carbonyls-Tethered Heteroarenes for Asymmetric FC Alkylation

6.总结与展望

通过详细的理论计算和对照实验，作者阐明了π-Lewis碱催化的基本理论并发现零价钯Pd(0)可以作为新颖高效的π-Lewis碱催化剂。具体来讲，Pd(0)与1,3-二烯中的一个双键形成η²配合物，通过反馈作用提升另一未配位双键的电子云密度，进而与多种亲电试剂，如亚胺、活性羰基化合物等发生插烯加成反应。所生成的π-烯丙基钯中间体可经β-氢消除生成二烯基化产物，也可经分子内或分子间Tsuji–Trost等反应，生成双官能团化产物。

这种新型的Pd(0)-π-Lewis碱催化具有良好的基团兼容性和广泛的底物适用性。除中性1,3-二烯外，1,3-烯炔、缺电1,3-二烯、缺电烯(炔)相连的杂环化合物等都可被Pd(0)活化，使HOMO能量升高，进而发生多种不对称转化。通过配体、添加剂和其它反应参数的变化，可实现化学、区域和立体选择性的调控，从相同或相似的底物快速地合成多样性的产物，从而为先导化合物的发现提供丰富的物质基础。更为重要的是，通过合理的底物设计，可将钯介导的多种经典反应途径与新发展的π-Lewis碱催化策略结合，实现自动串联催化，从简单的底物经过一锅反应运用单一的钯催化剂高效绿色地合成复杂的产物，极大地突出了Pd(0)-π-Lewis碱催化的优效性。

尽管在Pd(0)-π‑Lewis碱催化方面已经取得了良好的进展，以下方面可能仍有广阔的空间值得探索。

6.1 底物适用范围拓展与机理探究

Pd(0)-π-Lewis碱可活化多种不饱和体系，进而与亚胺、羰基和Michael受体发生插烯加成反应。对其他亲电试剂，如质子、卤离子等的拓展仍值得期待。此外，采用更多不同的偶联试剂捕获第一步插烯加成后形成的Pd(II)物种，也有待探索。多不饱和体系、亲电试剂和偶联试剂的合理组合，尤其是以多组分反应的形式，将显著丰富产物的结构多样性和复杂性。除了以插烯模式活化共轭体系外，利用π-Lewis碱活化更多类型的多不饱和底物，如烯烃和炔烃也有待探索。

6.2 发展自动串联催化反应

自动串联催化是一种更加高效和绿色的合成策略，可以由简单的底物快速构建高附加值产品，具有更好的经济性和可持续性。利用钯的多重催化特性，通过合理的底物和反应设计，可实现更多包含π-Lewis碱活化的自动串联反应。

6.3 发展更多金属π-Lewis碱催化剂

从理论上讲，低价金属与烯烃配位时π-反馈作用较强而σ-给予作用较弱时，就有望作为π-Lewis碱催化剂。探索更多低价金属，尤其是廉价金属的π-Lewis碱催化特性，不仅可丰富催化剂库，还可实现多种不同的转化。除Pd(0)外，我们目前的探索已表明Ni(0)、Rh(I)、Ir(I)等也具有类似的π-Lewis碱催化特性，但仍需对机制和反应模式开展更加深入的探索。

6.4 与其他催化体系结合

将Pd(0)-π-Lewis碱催化与其他催化体系，如有机催化、光催化、路易斯酸催化等有序结合，可实现单一催化剂无法实现的化学转化，进一步拓展应用范围。此外，多重催化可同时调节不同的立体控制因数，有利于增加产物结构和立体化学的多样性和复杂性。