近日，南方医科大学药学院唐斓团队和中国科学院南海海洋研究所周雪峰团队在基于药物先导物ADME/T的成药特性设计海洋药物靶向治疗肾脏疾病研究中获得重要进展，相关成果“A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization” 在线发表在中国科技期刊卓越行动计划领军期刊《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B)(IF14.5)上，周雪峰研究员和唐斓教授、涂盈锋教授为本文共同通讯作者。

团队基于多年合作基础，从海洋微生物中筛选发现了一系列具有肾癌或肾病治疗潜力的粉蝶霉素糖苷类新颖先导化合物（J Med Chem 2019, 62, 7058；J Med Chem 2021, 64, 9943），特别是粉蝶霉素糖苷S14在治疗急性肾损伤（AKI）中显示了良好的开发前景（Theranostics 2022, 12, 7158）。团队前期通过化学基因组学技术等多种手段，发现过氧化还原酶1（PRDX1）与受损肾脏部位中的氧化应激密切相关。然而，S14靶向氧化应激的机制尚不明确，以及较低的生物利用度和肾脏分布不足，限制了其作为抗AKI药物的开发。

本研究进一步证明了S14通过与PRDX1的Cys83结合增加过氧化物酶活性，并通过增加PRDX1核转位激活Nrf2/HO-1/NQO1通路来抑制ROS的产生，从而在急性肾损伤（AKI）中发挥保护作用。同时，基于S14的ADME特性，设计了一种靶向肾脏受损部位的药物递送系统，对海洋来源的壳聚糖进行修饰，构建了一种pH敏感的靶向肾脏损伤分子 (KIM-1)的自组装结构的胶体，可以实现具有疏水链粉蝶霉素糖苷“精准投递”到肾脏受损部位。该系统通过延长S14血浆半衰期、增加AUC和肾脏分布，减缓经药物代谢酶UGTs的生物转化，显著改善了S14的ADME特性，优化了粉蝶霉素糖苷作为治疗肾脏疾病先导化合物的成药性。

综上，基于团队合作基础，本研究阐明了海洋来源粉蝶霉素糖苷S14靶向PRDX1和抗AKI的新机制，同时通过构建靶向KIM-1的药物递送系统，提高粉蝶霉素糖苷的ADME 特性和成药性，从而为急性肾损伤的精准治疗提出一种新策略，推动海洋创新药物的研发。

南方医科大学博士研究生于萍和顾倓玮为本文的共同第一作者。本研究依托于国家药品监督管理局药物代谢研究与评价重点实验室、广东省新药筛选重点实验室和中国科学院海洋生物资源与生态重点实验室等平台。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、广东省特支计划团队项目等资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.005