近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室杨胜勇教授课题组在Nature Machine Intelligence上在线发表了题为“PocketFlow is a data-and-knowledge- driven structure-based molecular generative model”的最新研究成果。该研究建立了一种新型的数据/知识双驱动的自回归流生成方法PocketFlow，用于在靶蛋白活性口袋内直接生成全新结构配体分子，为快速发现药物先导化合物提供了重要工具。四川大学华西医院为第一作者和通讯作者单位，博士后江源远、张过、张海林与博士生尤晶、姚锐为论文共同第一作者，杨胜勇教授是该文通讯作者。

小分子靶向药物的发现犹如大海捞针。如何从浩瀚的未知化合物空间，快速、高效地发现全新结构的先导化合物是当前亟待解决的一项关键科学问题。传统的先导化合物发现主要采用高通量筛选，不仅成本高，而且由于是针对已知化合物库进行筛选，获得的化合物常常没有自主知识产权。

针对以上关键科学问题和面临的挑战，杨胜勇教授团队建立了一种新型的基于数据/知识双驱动的自回归流模型的分子生成方法PocketFlow。在该研究工作中，作者构建了一种新型的几何双瓶颈感知机（GDBP）的等变神经网络作为生成模型的核心组件，并采用了消息传递、自注意力机制、迁移学习等技术，同时在模型训练和生成过程中考虑了原子和化学键的分布、以及靶蛋白残基和环境的影响，加入了多种化学知识的约束，避免了传统纯数据驱动AI算法的缺陷。在针对10个不同类型的靶标测试中，PocketFlow方法均显示了目前最好（SOTA）的性能。

最后，作者将PocketFlow方法应用于两个表观遗传调控靶标HAT1和YTHDC1，成功地从头生成了具有生物活性的分子。特别值得一提的是，作者还进一步通过基于X-射线衍射的结构生物学方法，验证了生成的分子与靶蛋白的结合模式。PocketFlow是目前少有的通过实验验证的AI药物分子生成方法，为全新结构先导化合物发现提供了新的思路。

图. A）PocketFlow体系结构和生成过程 B）PocketFlow应用导致HAT1和YTHDC1新种子抑制剂的发现（图源自Nature Machine Intelligence）

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金创新研究群体项目、新基石科学基金会、华西医院1•3•5计划项目的资助。

杨胜勇教授长期从事计算机辅助药物分子设计新方法，以及原创小分子靶向药物发现研究。研究成果以通讯作者（含共同）发表于Science,Nat Microbiol、Nat Mach Intell、Nat Chem Biol、Nat Commun、PNAS、Chem Rev、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、J Med Chem等本领域重要期刊。以第一发明人研发的4个一类新药获国家药监局I-III期临床试验批件。以第一完成人先后获教育部自然科学一等奖、国家自然科学二等奖，以及建国七十周年纪念章、新基石研究员等奖项和荣誉。

论文链接：https://doi.org/10.1038/s42256-024-00808-8