南方科技大学刘心元团队JACS：铜催化芳香胺的立体汇聚式N-烷基化反应

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南方科技大学刘心元团队JACS：铜催化芳香胺的立体汇聚式N-烷基化反应

来源：南方科技大学 2024-03-28

导读：过渡金属催化的交叉偶联反应彻底改变了化学家在实验室和工业上利用简单原料构建复杂分子的方式。尽管芳基/烯基卤代烃的交叉偶联取得了显著发展，但通过烷基卤代烃的交叉偶联来产生更常见的sp3杂化碳手性中心的研究相对较少。（图 1A）

在这方面，3d过渡金属催化剂通过单电子转移(SET)过程可以将外消旋烷基卤代烃转化为前手性的烷基自由基，为实现立体汇聚式转化提供了理想的反应机制。经典自由基不对称交叉偶联反应的催化循环涉及三个基本步骤：转金属-单电子转移-还原消除。亲核试剂的适用范围主要集中于立体位阻小的亲核试剂，这是由于亲核试剂的立体位阻可能会对经典催化循环中的转金属步骤产生显著影响。因此，设计新反应机理规避转金属带来的困难，从而来扩大亲核试剂的适用性范围是值得研究的一种策略。（图 1B）

除了可以通过转金属形成Nu–ML*复合物来实现成键之外，外球亲核进攻机制是成键的另一种可行的途径，在这种机制中，亲核试剂直接进攻过渡金属复合物II。这种策略可以克服经典机制中亲核试剂适用范围较窄的问题，特别是针对立体位阻大的亲核试剂。作者预期，反应可以在无转金属的情况下，通过烷基卤代烃与LMⁿ发生单电子转移过程，实现反应的启动。随后，通过自由基进攻金属复合物II，实现成键过程。然而，在没有转金属的情况下，过渡金属的还原能力显著降低，因此采用适当的过渡金属催化体系，对于单电子转移过程至关重要。基于铜/阴离子配体催化体系能够显著增强铜的还原能力，以及最近团队已报道使用外球进攻机制成功实现将脂肪胺立体汇聚式N-烷基化反应（Nature 2023, 618, 294）。因此，作者推测强还原性铜催化剂与外球亲核进攻机制相结合，可以为更多的立体汇聚式自由基交叉偶联反应提供一个通用且高效的合成平台。特别是，该平台为具有挑战性的立体位阻大的亲核试剂的偶联提供了实现可能性，从而极大地丰富该领域亲核试剂的范围。（图 1C）

芳香胺与烷基卤代烃的不对称交叉偶联反应是一种直接高效合成手性芳香胺的有效方法。然而，目前关于立体位阻较大的具有邻位取代基的一级芳香胺的N-烷基化反应目前报道较少。而对于立体位阻大的非环状二级芳香胺的N-烷基化反应尚未报道。这主要是因为大位阻的芳香胺很难发生转金属化过程。因此，作者设想是否能够通过独特的外球亲核进攻途径，实现芳香胺的N-烷基化，特别是对于立体位阻大的芳香胺。然而，与脂肪胺相比，芳香胺的N-烷基化是更具挑战性，因为芳香胺亲核性相较于脂肪胺弱。亲核性的减弱可能会阻碍通过外球亲核进攻途径影响实现关键的C–N键构建。（图 1D）

图1. 研究背景

南方科技大学刘心元团队在使用外球进攻机制成功实现脂肪胺的立体汇聚式N-烷基化反应（Nature 2023, 618, 294）的基础上，报道了一例以铜/手性阴离子N,N,N-配体作为催化体系，运用外球亲核进攻的反应机制，实现了芳香胺的自由基立体汇聚式芳香胺的N-烷基化反应。该策略显著扩大了亲核试剂范围，使具有不同电性和立体位阻的各种（杂）芳香胺能够成功发生偶联。值得一提的是，该方法可以适用于具有挑战性的大位阻的邻位取代或2,6-二取代芳香胺，甚至适用于二级非环状芳香胺，以合成手性三级芳香胺。亲电试剂的范围不仅涵盖二级烷基卤代烃，还可以适用于立体位阻大的三级烷基卤代烃，高效实现两种大位阻偶联试剂的偶联反应。该策略可以模块化高效合成高附加值手性胺类化合物（>110个实例），并且可以通过简单的转化得到各类重要的手性胺骨架，为现有自由基C–N交叉偶联反应提供了重要的补充策略。（图 2）

图2. 研究内容

作者通过机理实验的结果，提出了一个合理的反应机理：Cu(I)在手性阴离子配体和碱的共同作用下，首先生成Cu(I)L^*复合物。随后，该复合物与α-卤代酰胺E发生转金属，生成中间体A。接着，中间体A通过单电子转移过程产生烷基自由基，得到中间体B，并与四元环三价铜中间体C达成动态平衡。随后，芳香胺N以F或G的方式对三价铜中间体C进行外球亲核进攻，然后再与烷基卤代烃E发生配体交换，从而得到N-烷基化手性产物，同时再生中间体A，完成催化循环。通过KIE实验表明，芳香胺的去质子化过程并非决速步，从而排除了协同去质子化/外球亲核进攻机制的过程D。然而，现阶段不能完全排除芳香胺N与中间体C发生配体交换，然后通过H过程进行球内还原消除的可能性。（图 3）

图3. 提出可能的机理

总结

手性芳香胺是有机合成中一类重要的化合物，广泛存在于天然产物、药物和农药等领域，尽管对其需求量日益增多，但现有的合成方法相对有限。刘心元团队发展了一类铜/手性阴离子配体催化体系，通过巧妙运用球外亲核进攻的反应机制，实现了芳香胺的立体汇聚式N-烷基化反应，高效、高对映选择性地合成了高附加值的手性芳香胺化合物（>110个实例），为医药研发及其他领域提供了一个高效的手性芳香胺合成平台。

此研究工作中，杜炫毅、方家恒、陈继君和沈柏名为共同第一作者；大湾区大学（筹）的李忠良、南方科技大学的余沛源、刘心元教授为共同通讯作者。该课题组所有研究项目都得到了国家自然科学基金委员会、科技部、广东省科技厅、深圳市科创委等项目的大力资助。

文献详情：

A Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical N-Alkylation of Diverse (Hetero)aromatic Amines

Xuan-Yi Du,^§ Jia-Heng Fang,^§ Ji-Jun Chen,^§ Boming Shen,^§ Wei-Long Liu, Jia-Yong Zhang, Xue-Man Ye, Ning-Yuan Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li,^* Peiyuan Yu,^*and Xin-Yuan Liu^*J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI：10.1021/jacs.4c02141.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02141

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