同系化反应在有机合成中得到了广泛应用，因为它们可以在不改变原始反应基团的情况下，通过链延伸或环扩张的方式直接编辑分子骨架。特别是有机硼的同系化，即Mattson-类型反应，其可以对反应中的加成顺序和立体化学进行精确调控，因此在程序化或自动化有机合成的发展中变得越来越重要。在经典的Mattson反应中，卡宾体以迭代的方式插入到硼酸酯的C-B键中（Fig. 1a），从而将sp3-杂化的碳引入到分子骨架中。然而，将Mattson同系化反应扩展到构建其它多样有机分子方面仍存在一定的挑战。值得注意的是，除了sp3-碳以外，杂原子和不饱和基团通常存在于分子骨架中。虽然近些年化学家们发展的氮杂和氧杂Mattson反应可以在链延伸过程中引入杂原子，但实现sp2-碳，特别是烯烃插入硼酸酯的C-B键仍然难以实现。鉴于烯烃在功能有机分子骨架中普遍存在（Fig. 1b），利用迭代硼同系化策略，通过高立体选择性的亚乙烯基插入来构建烯基硼酸酯至关重要。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。虽然目前制备烯基硼酸酯的方法有很多，包括炔的硼-氢化、硼-Wittig反应、Heck反应、交叉复分解反应等。但是以有机硼酸酯为起始原料的合成却未有报道（Fig. 1c）。最近，美国芝加哥大学董广彬课题组与美国匹兹堡大学刘鹏课题组通过硅基和烷氧基取代的卡宾的连续和非对映选择性插入，实现了烷基和芳基硼酸酯的立体选择性亚乙烯基同系化反应，在无需使用保护基团或贵金属催化剂的条件下实现了“硼到硼(B-to-B)”的转化（Fig. 1d）。首先，作者以频哪醇硼酯Int-1a作为模板底物进行反应尝试和条件筛选（Table 1）。当使用Int-1a (0.1 mmol, 1.0 equiv.), S-1 (1.1 equiv.), LiBr (1.0 equiv)，在THF (1.0 ml)中−78 °C反应1 h；随后加入ZnCl2 (2.0 equiv.)反应12 h；最后加入H2SO4 (1.2 equiv.)反应3 h可以以91%的核磁产率得到烯基硼产物2l（E/Z = 13:1）（entry 1）。
在确定了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索。实验结果表明，此转化对一系列不同取代的烷基硼酸酯（Table 2）和芳基硼酸酯（Table 3）均可兼容，以45-72%的产率，良好的E/Z选择性实现了烯基硼酸酯2a-2o, 5a-5z的合成。其中，烷基、卤素，硫醚、芳基、三甲基硅基、烷氧基、炔基等一系列不同官能团均具有良好的兼容性。除此之外，此体系对一系列复杂生物活性分子（如oestrone等）也具有良好的兼容性。此外，为了简化分离过程，作者将得到的烯基硼产物直接通过一锅法碘化转化为相应的烯基碘产物3p-3x（21%-61%）。（图片来源：Nat. Synth.）
（图片来源：Nat. Synth.）
接下来，作者通过实验与理论计算相结合的方式对反应机理进行了探讨（Fig. 2）。首先，作者成功分离了α-甲氧基，β-硅基硼酸酯中间体anti-7a，并对其进行光谱表征。随后，作者用酸对anti-7a进一步处理，仅得到了E-式产物5a，这证实了anti-7a是Peterson-类型消除步骤中的中间体。为了确定其相对立体化学，作者将anti-7a进行亚甲基同源化，并通过氧化和Ns保护，以51%的产率得到8，并利用X-射线单晶衍射对其结构进行了表征。X-射线结构清楚地显示了化合物8中硅基和甲氧基之间的反式关系。紧接着，作者通过DFT计算研究了卡宾插入步骤的非对映选择性和Lewis酸效应。计算结果表明卡宾插入的非对映选择性与芳基硫化物的立体位阻有关。此外，Lewis酸与硫化物亲和力不同会以不同水平的立体特异性影响SN2-型和SN1-型1,2-硼酸酯的竞争迁移。
（图片来源：Nat. Synth.）
接下来，作者考察了此亚乙烯基同系化策略的合成应用（Fig. 3）。首先，该方法可用于构建可在加氢条件下存在的烯烃骨架（Fig. 3a）。此外，当使用4.0当量ZnCl2代替HgCl2时，除了可以实现与芳基硼酸酯的同系化反应以外，还可以避免汞盐与芳基硼酸的反应（Fig. 3b）。接下来，作者利用简单易得的芳基硼酸酯4r作为起始原料，通过连续的一锅双亚甲基同系化、亚乙烯基同系化和与烯基溴18的Suzuki反应，以三步32%的产率实现了piperdardine的合成（E/Z = 12:1）（路径A）。此外，利用4r，通过亚甲基同系化、亚乙烯基同系化和与烯基溴17的Suzuki反应，以三步67%的产率实现了piperdardine类似物19的合成（E/Z = 12:1）（路径B）。作者还利用4r，通过连续的亚乙烯基同系化、双亚甲基同系化，再一次的亚乙烯基同系化以及Suzuki反应四步串联策略，以整体21%的产率实现了retrofractamide A的合成（路径C）（Fig. 3c）。与已报道获得这些化合物的合成方法相比，这种迭代合成策略使用了更少的步骤，获得了更高的总收率，最大限度地减少了反应中间体的纯化，更重要的是为合成设计提供了可编辑性。
（图片来源：Nat. Synth.）
最后，基于机理研究中对1,2-迁移过程的理解，作者使用9a作为起始原料，通过使用更硬的亲氧Lewis酸代替之前的软Lewis酸，可以选择性的得到顺式烯烃产物（Fig. 4a）。当使用AlCl3作为Lewis酸时，可以以良好的非对映选择性得到中间体20，且其展现出良好的稳定性。中间体20在TBAF和甲基烯基砜的存在下通过1,2-金属迁移以良好的产率（55-66%）和合成有用的非对映选择性得到了相应的Z-烯基硼产物21a-21f（Fig. 4b）。
（图片来源：Nat. Synth.）
董广彬课题组和刘鹏课题组报道了通过连续非对映选择性卡宾插入和Peterson-类型消除，实现了有机硼酸酯的立体选择性亚乙烯基同系化。与现有的方法相比，该策略提供了一种概念上的创新，利用简单易得的烷基或芳基硼酸酯来实现烯基硼酸酯的合成。此类无过渡金属参与的立体发散B-to-B亚乙烯基同系化反应为复杂含烯烃分子的可编辑迭代合成奠定了基础。文献详情：
Miao Chen, Thomas H. Tugwell, Peng Liu*, Guangbin Dong*. Synthesis of alkenyl boronates through stereoselective vinylene homologation of organoboronates. Nat. Synth. 2024, https://doi.org/10.1038/s44160-023-00461-w.
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