余金权课题组最新Nature：铜催化C(sp³)−H键的脱氢反应和内酯化反应

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余金权课题组最新Nature：铜催化C(sp³)−H键的脱氢反应和内酯化反应

来源：化学加原创 2024-04-02

导读：近日，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金权课题组通过Cu(I)催化的γ-脂肪族C−H键自由基的攫取过程，实现了N-甲氧基酰胺的双模式脱氢/内酯化反应。通过反应条件的改变，作者证明了从脱氢转向内酯化的可行性。该反应使用简单易得的酰胺作为自由基前体和内部氧化剂，从而实现了氧化还原中性的C-H官能团化反应，且甲醇为反应中的唯一副产物。此反应使用低至0.5 mol%的Cu(I)催化剂即可实现，并可以应用于包括药物分子和天然产物在内的多种脂肪酸的转化。值得注意的是，该催化体系对氧化敏感官能团具有良好的兼容性，进一步证明了使用简单的酰胺底物作为温和的内氧化剂所具有的独特优势。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-024-07341-z。

（图片来源：Nature）

正文

细胞色素P450酶可以通过自由基中间体来催化脂肪酸的双模式氧化，且通过不同的反应路径可以分为去饱和羟基化。然而，发展类似的反应体系来实现远程的C-H官能团化仍然具有很大的挑战。最近，美国斯克里普斯研究所余金权课题组发展了双模式的Cu(I)催化体系，该体系首先通过γ-脂肪族C−H键自由基攫取得到N-甲氧基酰胺，随后通过反应条件的调控分别得到脱氢/内酯化双模式产物（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

（图片来源：Nature）

首先，作者通过条件优化得出最优反应条件为：CuF₂（10 mol%）为催化剂， 8-甲氧基喹啉（20 mol%）作为配体，1,4-二氧六环或二氯乙烷作溶剂，AcOH（8.0 equiv）或CAS（0.5 equiv）为添加剂，100-125 ^oC反应1-20小时。

在得到了最优反应条件后，作者探索了脱氢反应的底物范围（Fig. 2, Extended Data Fig. 1）。环状和非环状底物中的非活化(A1-A8)和苄位(A9-A25) γ-C−H键均可顺利经历消除过程，以50-85%的产率得到相应的烯烃。然而，当δ-位连有取代基时(B4和B5)，主要产物为β,γ-烯烃。一个典型的例子是γ,δ-不饱和二烯B2的形成，而非共轭β,γ-烯烃。此外，含有γ-甲基的N-甲氧基酰胺也可以作为底物参与反应，以60-85%的产率得到相应的烯烃(B26-B38)。虽然某些反应中会形成少量的β,γ-不饱和异构体(B33-B36)，但该反应通常会更倾向于形成γ,δ-烯烃而非β,γ-烯烃。该反应还具有广泛的官能团兼容性，包括烷基乙酸酯(B3、B6和B28)、烯烃(B2、B20和B26)、炔烃(B21)、(硫)醚(B10、B22、B24和B25)、氨基甲酸酯(B19)、杂环(B11、B22和B23)，以及潜在的交叉偶联配偶体，如芳基卤(B13、B14和B18)和硼酸酯(B15)等均可兼容。

接下来，作者探索了更复杂分子的兼容性。实验结果表明该反应对一系列α-，β-，γ-氨基酸衍生物均可兼容（B39-B50）。值得注意的是，此转化对含有甲氧基酰胺结构的天然产物和药物活性分子同样具有良好的兼容性（B51-B65），进一步证明了此转化的实用性。

（图片来源：Nature）

原则上，通过经典的Hofmann-Löfller-freytag反应可以利用酰胺基自由基来合成γ-内酯，但其涉及使用外部氧化剂的多步反应条件，且具有底物范围局限等不足。通过对此反应体系的观察，作者发现二氯乙烷的存在不利于内酯的形成，并且当使用酸性更强的三氟乙酸来替代乙酸时有助于提高内酯产物的产率。因此，当作者使用1,4-二氧六环为溶剂，并使用三氟乙酸为添加剂时，可以高选择性的得到相应的内酯产物。而对于含有非活化γ-亚甲基的底物，使用1,4-二氧六环和硝基甲烷作混合溶剂并以[(CH₃CN)₄Cu]BF₄为催化剂时，可以实现相应的内酯化过程。随后，作者对内酯化过程的底物范围进行了考察（Fig. 3, Extended Data Fig. 2）。实验结果表明反应同样具有良好的底物兼容性，以15-90%的产率得到相应的内酯产物。值得注意的是，一系列药物和天然产物分子，如citronellal, carene, manool, androsterone, estrone等同样具有良好的兼容性，从而进一步证实了此转化的实用性（C93-C102, 15-62%）。

（图片来源：Nature）

此外，对于二酸底物，利用此策略可以在两个不同反应位点实现同时的双氧化反应，并依次进行脱氢内酯化(BC102)或脱氢内酰胺化(BC103)（Fig. 4a）。值得注意的是，此反应在使用低剂量催化剂并延长反应时间的情况下也同样有效（Fig. 4b）。在氩气气氛下，当使用低至0.5 mol%的铜催化剂时，脱氢反应和内酯化反应均可顺利进行，且产物的产率与使用10 mol%催化剂时几乎相同。此外，在低温下(100 ^oC)并延长反应时间反应也可顺利进行。

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验，并得出如下结论：1）CuF₂预催化剂通过歧化所产生的Cu(I)为反应中潜在的活性催化剂；2）反应由Cu(I)催化N-甲氧基酰胺的氧化生成酰胺基自由基，随后通过1,5-HAT在γ-位重排为碳中心自由基。基于上述实验结果，作者提出了此反应可能的机理（Fig. 4c）：首先，原位生成的Cu(I)物种促进N-甲氧基酰胺I的N−O键的还原裂解，形成酰胺基自由基II和Cu(II)物种，从而引发反应。酰胺基自由基II一旦形成，就会通过1,5-H原子攫取生成烷基自由基III，其可以与Cu(II)重新结合生成烷基铜(III)中间体IV，此过程类似于Kharasch烯丙基氧化。从这一刻开始，反应分为两条路径。一方面，烷基铜(III)物种具有显著的碳正离子特性。因此，它们可以经历氧化消除生成烯烃V。另一方面，在强极性环境中（反应使用极性更大的溶剂和酸性更强的添加剂），这种消除过程可能会受到抑制，从而形成碳正离子中间体VI。随后通过分子内捕获阳离子VI和随后的亚胺离子水解得到内酯VII。值得注意的是，对于具有相对稳定碳正离子中间体VI的底物（例如，当γ位为苄基或烯丙基时），两种反应途径之间的选择性可以得到完全控制。

（图片来源：Nature）

总结

余金权课题组发展了一种双模式的铜催化N-甲氧基酰胺的脱氢反应和内酯化反应。这一氧化还原中性过程利用羧酸（作为N-甲氧基酰胺的前体）作为起始原料，为γ, δ-不饱和伯酰胺和γ-内酯的合成提供了两种可调控的反应途径。值得注意的是，所发展的脱氢反应和内酯化反应均可以作为药物分子和天然产物分子多样化的策略。

文献详情：

Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang, Jin-Quan Yu*. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp³)−H bonds. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07341-z.

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