上海交通大学长聘教授，上海交通大学临床药学院院长，上海交通大学海洋药物融合创新中心主任，医学院附属仁济医院药学部主任，博士生导师，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者，国家重点研发计划首席科学家，上海市科技精英，上海市优秀学科带头人。兼任中国生物化学与分子生物学会海洋专业分会理事长等10余个学术职务。主要研究海洋复杂共生体与微生物资源挖掘、活性分子的发现与生物合成、先导分子的全合成与结构修饰和先导分子的作用靶标与作用机制。含氮杂环类化合物是各种生物活性天然化合物和药物的基本骨架。在过去的几十年中，随着光氧化还原催化的进步，各种烷基自由基的来源，包括醇、醛、硼酸、羧酸、烷基卤代物、肟酯和氧化还原活性酯，已被证明通过这种低能耗模式有效地生成烷基化的含氮杂环化合物。然而，需要外加光催化剂和预官能化限制了此类转化模式的工业化应用。使用过氧化物直接活化烷烃C-H键已有报道，通常需要与光催化剂联合使用（图1a）。也有少量单独使用过氧化物（如过氧化氢、叔丁基过氧化物）的研究，但是效率较低，底物也较为受限，且反应机理假说仅考虑了光照直接诱导过氧化物裂解，缺乏验证此假说的机理，也没有考虑杂芳烃在这一过程中的潜在作用（图1b）。因此开发更简洁高效的氮杂环烷基化方法就具有重要的研究价值。本文基于前线分子轨道理论，开发了能量匹配的杂环化合物-过氧化物能量转移对，氮杂芳环发挥反应物和光敏剂双重作用。实现了无需外加金属和光催化剂的氮杂芳环烷基化反应（图1c）。作者首先使用4-甲基喹啉（1a）和环己烷（2a）作为模版底物，筛选一系列过氧化物（图 2）。TBPB是最高效的过氧化物，突显了其作为激发态杂芳烃最佳能量受体的地位。为了全面了解该反应体系的光物理和化学特性，作者进行了详细的分析。包括记录1a的紫外可见光谱和荧光发射光谱，并使用TBPB进行荧光猝灭实验。引入酸后，紫外可见吸收光谱显示了明显的Stokes位移 (图 3a)。此外，质子化的1a表现出比其非酸性形式强2倍的荧光强度 (图3b、3c)。这些观察结果表明，与其原始状态相比，质子化1a的HOMO（最高占据分子轨道）和LUMO（最低未占据分子轨道）之间的能隙减小，这与实验结果相符 (图 2，条目4和10)。此外，Stern-Volmer分析表明，TBPB更有效地猝灭了质子化1a的荧光 (图 3d)。这表明，在质子化的杂芳烃中，LUMO的能量降低有助于与过氧化物能量更接近，从而增强了对过氧化物的有效能量转移。进一步优化反应条件，研究表明，在氮气保护下，以DCE/水作为共溶剂，TBPB作为氧化剂，三氟乙酸（TFA）作为酸，40 W蓝光灯照射6小时。反应可以以95%的产率得到目标产物。该反应表现出良好的底物普适性。具有各种取代基的氮杂芳环，包括烷基、酯基、苯基和卤素，在优秀的产率下发生官能化反应（图 4）。两种生物活性分子，喹氧灵和2,6-二氯嘌呤，在该体系中成功转化为它们的衍生物 (产率分别为81%和77%，3u和3v)。不同的烷烃作为底物，反应也获得令人满意的实验结果（图 5）。阿达帕林前体的杂芳烃化反应产物收率为81%（4v）。显示出该方法适用于药物分子的后期修饰能力。作者进行了tempo捕获自由基实验和光亮/光暗实验（图 6a和6b），证实了该反应是自由基过程且不经历自由基链传递。创造性地考察了能量转移的氧-氧键自由基裂解的效应。在质子化的1a存在下，在CDCl3中蓝色LED光照射8小时后，TBTB完全分解为叔丁醇、丙酮和苯甲酸（图6c）。相比之下，当TBTB单独存在于CDCl3中，相同时段内只观察到轻微的分解。这意味着烷烃与杂环烃的高效CDC主要是由杂环烃的激发态向过氧化物的能量转移引起的。另一方面，直接的光引发的自由基解离作为辅助和次要途径。最后，作者结合实验结果提出了一个可行的机制（图 7）。综上，作者成功开发了一种创新的、绿色的、可持续的方法，用于将未活化的烷烃与氮杂芳烃进行 Minisci 烷基化反应。这种方法有效地避免了过渡金属催化或外部光敏剂的需要，以及烷基自由基前体的预官能化，突显了其显著的环境效益。该方法在温和条件下操作，展示了其在天然产物和药物的后期官能化中的潜力，并进一步强调了其环保性质。该工作通讯作者为上海交通大学的林厚文教授和廖洪泽副研究员。上海交通大学2021级博士研究生刘博为该论文的第一作者。上述工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海高水平地方高校创新团队、山东省国家自然科学基金的支持（2022YFC2804100，22137006，81903499，SHSMUZDCX20212702，ZR2021ZD29）。原文信息：Metal- and Photosensitizer-free Cross-Dehydrogenative Coupling through Photoinduced Energy TransferBo Liu, Qiong Wang, Bin Cheng, Taimin Wang, Hongze Liao* and Hou-Wen Lin*Green Chem., 2024, DOI: 10.1039/D3GC03983H
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