图1展示了一种针对甘氨酸衍生物和烯烃的导向烯醇化策略，实现了对甘氨酸基前体进行直接的立体控制的C-H烷基化。图中a部分指出β-立体异构体α-氨基酸的合成难度，b部分描述了研究的目标方法，通过N-引导烯醇化实现对烯烃的立体选择性和支链选择性加成。c和d部分展示了传统的α-羰基化方法，需要预功能化反应物；e部分则描述了现有的催化α-烷基化方法，但仍需要预形成的烯醇酸根或条件较苛刻。本文的方法依赖于甘氨酸基N-H单元作为导向基（I），通过铱催化的烯醇化将其转化为几何确定的同手性烯醇酸II。这一方法解决了合成β-取代的α-氨基酸的直接问题，提供了一种基于引导基的直接立体选择性α-烷基化方法，同时为连续立体中心的合成提供了广泛的交叉偶联框架。下载化学加APP到你手机，收获更多商业合作机会。

作者为了寻找一种有效的反应条件，以将酰胺基系统与苯乙烯进行偶联，从而合成具有潜在生物活性的化合物。在图2中，研究者探索了不同反应条件下的反应优化和范围研究结果。首先，作者以1a-1f和苯乙烯2a作为起始原料对反应进行了探索和优化。得到的最佳条件为：1f (1.0 equiv), 2a (2.0 equiv), Ir(cod)₂BARF (5 mol%), L5 (5 mol%), 在1,4-二氧六环（0.5 M）中130 ^oC反应72小时，可以以93%的核磁产率，97.5:2.5 er，10:1 dr得到相应的氢-烷基化产物3fa。此外，反应温度可以降至110 °C，仍然保持高效率。在反应范围方面，作者发现，三级酰胺、二级酰胺、一级酰胺、酮均可顺利实现此转化，以54-85%的分离产率得到相应的氢-烷基化产物3fa-3oa。此外，芳基上可以兼容包括羟基、甲氧基、甲基、卤素、三氟甲基等一系列官能团，以55-89%的产率得到相应的产物3pa-3wa。烯烃中的R²可以兼容不同取代的芳基、杂芳基以及二茂铁等骨架，以40-98%的产率得到产物3fb-3os。该转化还可以兼容药物分子吲哚美辛（indomethacin）所衍生的烯烃2t，以63%的产率得到产物3ft，证明了此转化的实用性。

图片来源：Nat. Chem.

作者在图3中进行了对照实验和机理研究，以解析酰胺基系统与苯乙烯之间的C-C键形成反应的机理。首先，作者通过对照实验确认了C-C键形成需要Ir配合物、羰基单元和NHAr单元的存在。进一步，在优化条件下，将1f和2a暴露于D₂O存在的情况下，观察到产物deuterio-3fa和起始物deuterio-1f的C₂位置发生氘的插入，表明了烯醇化的可能性。此外，实验结果显示，反应中N-甲基基团也可能参与可逆的酰胺导向的C-H活化。接下来，作者对没有Ir配合物存在的情况进行了控制实验，结果表明在此情况下C₂处不发生氘的插入，强调了Ir的关键作用。最后，作者进行了机理研究，提出了可能的反应机制。首先，N-H金属化产生I，然后通过路易斯酸作用触发烯醇化生成II。在此阶段，Ir中心可能会发生去质子化，产生活性物种。碳金属化然后通过π-配位激活烯烃，形成III。最终，IV经过质子去金属化释放产物。总之，图3揭示了酰胺基系统与苯乙烯之间的C-C键形成反应的关键步骤和可能机理，为该反应的深入理解和优化提供了重要线索。

图片来源：Nat. Chem.