吡啶和异喹啉骨架广泛存在于各类小分子药物中（Figure 1A）。具体而言，C-H官能团化使这些骨架能够快速多样化，可用于药物或类药物化合物的后期修饰。由于吡啶固有的缺电子和Lewis碱性，吡啶的间位选择性C-H官能团化的催化策略仍然有限。目前，过渡金属催化的吡啶基（拟）卤化物和芳基硼酸之间的交叉偶联反应是合成间位芳基吡啶的最可靠的方法。然而，具有更高原子效率的吡啶直接间位-C-H芳基化仍然是一个未开发的领域。余金权小组开创了钯催化吖嗪（azines）间位选择性芳基化的先河（Figure 1B）。2011年，余金权等课题组（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19090.）证明了Pd^II/Pd^IV-催化无差异吡啶与芳基卤化物的直接C-H芳基化反应（Figure 1B）。2018年，Albéniz课题组（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17851.）报道了一种Pd⁰/Pd^II-催化非取代吡啶的间位芳基化反应。此外，化学家们还开发了一系列钯催化(杂)芳烃的间位氧化偶联反应，但存在选择性与底物范围有限的弊端。此外，临时去芳构化方法可以将缺电子的吡啶转移到在间位显示出高反应性的富电子烯胺型中间体中，并因此可在C-H官能团化和再芳化后获得间位取代的杂芳烃。沿着这些思路，Greaney课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202315418）报道了吡啶通过相应的开环Zincke中间体进行的间位芳基化反应，收率为32-41%（六个实施例）。2022年，Studer课题组（Science 2022, 378, 779.）利用氧化还原中性去芳构化-再芳构化策略，建立了一种吡啶的间位-C-H官能团化的通用方法（Figure 1C）。近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了一种铜催化吡啶和异喹啉的间位选择性C-H芳基化反应，合成了一系列间位芳基化的吡啶和异喹啉衍生物。其中，使用三氟甲磺酸二芳基碘鎓（diaryliodonium triflates）作为芳基转移试剂。同时，该方法也适用于相应烯基碘（III）试剂的间位选择性烯基化反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以间氟取代的oxazino吡啶1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以[Ph–I–Ph]OTf（2a）作为芳基化试剂，Cu(OH)₂（10 mol %）作为催化剂，2,6-二叔丁基吡啶DTBP（2.0 equiv）作为碱，在DCE溶剂中70 ^oC反应40 h后，并在12N HCl/MeCN酸性条件下60 ^oC继续进行水解反应，可以70%的收率得到产物3aa。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当芳基试剂底物2中对位或间位含有-Ph、-Me、-OMe、卤素以及苯甲酰基时，均可顺利反应，获得相应的产物3aa、3ba、3bb-3bj和3ac，收率为70-85%。当底物1中的芳基上含有-Cl、-nBu、-CH₂Ph、-CF₃以及芳酰基时，也能够有效的进行反应，获得相应的产物3cc和3da-3ga，收率为43-75%。然而，衍生自邻芳基吡啶的oxazino吡啶，未能有效的进行反应。环稠合的oxazino吡啶，也是合适的底物（如噻吩并吡啶与吡咯并吡啶衍生物），获得相应的产物3ha、3hd、3hk、3ia和3ih，收率为39-71%。同时，通过该策略，还可以34%的收率得到间苯化二氢喹啉酮3ja。通过对反应条件的进一步的优化，非取代的吡啶在较低的温度下可进行间位单芳基化反应，获得相应的产物3ka（收率为48%）和3kc（收率为41%）。而在较高的温度下，可进行双芳基化反应，获得相应的产物3kaa（收率为39%）和3kff（收率为40%）。值得注意的是，该策略还可用于药物分子（如可替宁与布洛芬）的后期衍生化，获得相应的产物3la（收率为26%）和3ma（收率为33%）。此外，一系列异喹啉衍生的oxazino异喹啉，也能够顺利进行间位芳基化反应，获得相应的产物3na-3ng、3ni和3oa-3wa，收率为35-86%。其中，由于空间位阻的原因，导致产物3wa的收率偏低。然而，对于喹啉衍生的去芳构化oxazino，未能有效的进行反应。

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紧接着，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3）。首先，吡啶、丁炔二酸二甲酯（DMAD）与丙酮酸甲酯（MP）反应，可生成oxazino吡啶1k。同时，二苯基碘(III)试剂2a与Cu(I)盐通过氧化加成生成亲电的Cu(III)-苯基配合物[PhCu(III)X]OTf，其与1k反应。其次，由于这种Cu(III)-配合物的高亲电性，假设1k中的两个亲核位点都参与C-Cu键的形成，从而形成中间的Cu(III)配合物I-β和I-δ。随后，通过还原消除和碱辅助去质子化，可使Cu(I)催化剂再生，并提供苯基化的oxazino吡啶II-β和II-δ。这两个中间体最终在酸性条件下水解，获得间位芳基化产物3ka。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通过对反应条件的再次优化后发现，当使用Cu(OTf)₂作为催化剂时，该策略还可实现间位烯基化反应（Scheme 4A）。研究表明，一系列oxazino吡啶与异喹啉衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物5ba、5ha、5bb、5bc、5na、5va、5wa、5nb和5nc，收率为39-73%。其次，克级规模实验，分别可以81%的收率得到产物3ba和53%的收率得到产物3ba（Scheme 4B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）