图1. 代表性灵芝类萜类化合物

图2. (−)-lucidumone的逆合成分析

图片来源：Nat. Commun.

(−)-lucidumone (−)−1的逆合成分析如下：作者想通过Fleming-Tamao 氧化反应、Wacker氧化和O-去甲基化从六环中间体7中获得(−)-1。稠合的茚满酮框架可以通过关键的8的O-脱保护/Prins反应/环醚化序列来构建，而8又可以通过硼酸9和乙烯基三氟甲磺酸酯10之间的Suzuki偶联得到。10可以追溯到 11，而11是12的不对称分子内Diels-Alder反应的产物，12可以从已知的二烯14和容易获得的丙烯酸酰亚胺13获得。

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1的合成路线如下，首先从12的制备开始（图3）。按照 Sieburth开发的方案，将容易获得的丙烯酸酰亚胺13暴露于三氟甲磺酸，然后添加已知的伯醇14，以91%的产率得到硅烷基醚12。在Et₂AlCl（0.1当量）存在下，12在0 °C下的 Diels-Alder 环加成反应顺利进行，以90%的收率得到所需的环加合物，为单一endo非对映异构体。接着，作者探索了这一反应的不对称版本，通过改变反应温度、配体和铜源来筛选反应条件，最终确定了50 °C 下，Cu(OTf)₂ (10 mol%)和配体(S,S)-L1 (11 mol%)的优化反应条件，在该条件下，以96%的收率和92% ee分离出环加合物11。在Cu(OTf)₂ (0.3 mmol)、(S,S)-L1 (0.33 mmol)存在下，在3.0 mmol下进行反应，11的收率和对映选择性没有明显下降（95%收率，92% ee）。重结晶后ee值可进一步提高至99%。11的绝对构型通过其衍生物的X-射线衍射分析来确证。

在完成克级规模手性双环[2.2.2]辛烷中间体11的合成后，作者开始合成高功能化的六环中间体22（图4）。11的水解得到羧酸15，产率94％。另一方面，用LiBH₄还原11得到醇16，产率85％。用BH₃·THF（-30 °C 至室温）处理 15，然后添加NaBO₃·4H₂O，通过同时还原羧酸得到混合二醇产物。无需纯化，该二醇通过一系列选择性O-保护和氧化转化为酮17及其区域异构体18，总产率为89% (rr = 3.4:1)。通过单晶确定了三环酮17的绝对构型。根据合成计划，17将提供左旋目标分子(−)-lucidumone (−)-1。值得注意的是，对醇16应用相同的条件，以1:1 的比例分离出两种区域异构酮的混合物。这些结果表明羧酸是硼氢化步骤中更好的导向基团。

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接下来，作者将构建天然产物的A-B-E环。在-78 ℃下用KHMDS对酮17进行去质子化，然后添加PhNTf₂，得到所需的三氟甲磺酸乙烯酯10，分离收率为94%。Pd催化的10和已知的硼酸9之间的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应顺利进行，以69%的产率得到官能团化的四环中间体8。接下来将寻求将8一步转化为22，这是合成中的一个战略步骤。在真实底物之前首先尝试了模型反应。前体20是通过10和市售的2-甲酰基苯基硼酸频哪醇酯19之间的Suzuki-Miyaura交叉偶联生成的，在各种酸性条件下筛选关键转化。最终，在 HCl（10 当量）存在下，在DCM中，在10 °C下，以89%的产率和20:1非对映选择性获得了所需的21。然而，四环的8不稳定，采用前述相同条件处理时会分解。所需产物作为一对非对映异构体22可以在一系列酸性条件下分离，同时形成Prins环化产物23。为了最大限度地减少副产物的产生，使用不同的酸[TFA、HCl、p-TsOH·H₂O , (−)-CSA]和Lewis酸[BF₃·Et₂O、AlCl₃、Sc(OTf)₃、TBSOTf、TMSOTf等]在不同温度下不同溶剂中进行筛选（图5），HCl 仍然是最合适的启动子。最佳反应条件包括在过量HCl（2M乙酸乙酯溶液，10 当量）存在下，在 -78 °C下搅拌8的DCM溶液24小时，以一对非对映异构体的形式生成22，产率为86%，也可以直接被Dess-Martin periodinane氧化，以一锅法序列得到所需的产物7，总产率为80%（图6）。通过X-射线晶体学分析证实了7的结构和绝对构型。其中，必须仔细控制反应温度和时间，以避免副产物的形成。

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如图 6 所示，最后就是将六环7合成为(−)-1。7的 Fleming-Tamao氧化（KF、H₂O₂、甲醇/THF，v/v = 1:1）得到二醇 26，产率91%。值得注意的是，在连续的Dess-Martin氧化和Fleming-Tamao氧化下，通过自发脱保护/oxa-Michael加成，副产物23也可以转化为二醇26。根据Grieco的方案，26的脱水过程顺利进行，得到所需产物 27，分离产率为50%。正如Kawamoto和Ito提到的，乙烯基27到甲基酮28的后期Wacker氧化是具有挑战性的。在经典条件下，可能由于空间位阻效应，由反马氏加成产生的醛为主要产物。然后，作者借鉴了铁催化Wacker型烯烃氧化为酮的方法。值得庆幸的是，将其标准条件应用于27 [Fe(dbm)₃, PhSiH₃, EtOH, RT]，能以65%的产率获得甲基酮28。最后，Lewis酸催化28的双O-去甲基化，以70%的分离产率得到 (−)-lucidumone (−)-1。合成的(−)-lucidumone (−)-1的表征数据与天然产物报道的数据一致。