（图片来源：Nat. Catal.）

作者认为反应机理可能是通过如下过程进行的（Fig. 2a）：首先F与胺亲核试剂通过缩合形成富电子烯胺G来构建C-N键。此时光氧化还原氧化会生成烯胺自由基H，其在去质子化之后，可以转化为富电子的7-π-电子体系I。基于作者之前的研究工作（Nature, 2020, 584, 75; ACS Catal., 12, 10326），[Co(II)]介导的HAT会使体系去饱和得到α,β-不饱和亚胺J。然后通过新一轮的光氧化还原氧化（K）和去质子化（L）以及随后的[Co(II)]介导的去饱和反应，得到所需的4-胺基化的吡啶产物M。然而，上述概念掩盖了一个高度复杂的级联反应，A中的C4亚甲基单元被NH取代会带来许多潜在的缺陷。最重要的是，F需要优先与胺反应而不是自缩合；α-烯胺自由基(I)生成后，[Co]催化剂需要在N-H键上进行去饱和，这在该领域很少有先例；推-拉亚胺-烯胺中间体J预计比标准的二烯胺(D)更难氧化，从而阻碍了第二次光氧化还原活化。接下来，作者对反应条件进行了筛选（Fig. 2b），当使用1b (1.0 equiv), 2a (3.0 equiv), Co(dmgH)₂Cl(DMAP) (4 mol%), [Ir(dtbbpy)(ppy)₂]PF₆ (2 mol%), DABCO (1.5 equiv), AcOH (20 mol%)，在CH₃CN (0.1 M)中，蓝光照射下60 ^oC反应7小时，可以以89%的产率得到4-氨基化的吡啶产物3（entry 3）。

在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 3）。实验结果表明，一系列不同的NH化合物，如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、吗啡啉、哌嗪、芳基胺等以及不同取代的哌啶酮均具有良好的兼容性，以18-89%的产率得到相应的产物3-45。值得注意的是，利用此转化还可以实现复杂生物活性分子如nortropine、(–)-cytisine、atomoxetine、mexiletine、paroxetine的后期官能团化，以58-80%的产率得到相应的去饱和产物46-51。此外，1b可以与复杂的胺2am通过Genetech还原胺化以71%的产率得到潜在的磷酸肌肽3-激酶抑制剂前体52。而利用作者所发展的去饱和策略可以以相同的起始原料以51%的产率得到去饱和产物53。

目前，在吡啶在C3位实现胺化仍然是一个合成挑战，且目前并没有通用的解决方案。作者基于此策略对反应条件进行了进一步的优化（PhCF₃作溶剂，三氟乙酸作为酸添加剂，Co(dmgH)(dmgH₂)Cl₂为钴肟），可以实现N-Boc哌啶酮1j与一级胺或二级胺的偶联（Fig. 4a）。一系列不同的NH化合物和哌啶酮均具有良好的兼容性，以20-76%的产率得到相应的去饱和产物54-68。此外，此策略还可以扩展到实现3-吗啡啉基呋喃、噻吩、N-Boc-吡唑、哌嗪、哌啶等杂环构建的转化，以15-95%的产率得到相应的产物69-90。值得注意的是，作者还使用(–)-cytisine 2ag、atomoxetine 2ae、dextromethorphan 2aj以及dextromethorphan 2ah和dextromethorphan 2ai探索了生物活性分子的后期吡唑啉化和吡咯烷化，以25-80%的产率得到相应的产物91-95，进一步证实了该策略的高官能团耐受性。

经历去饱和偶联得到C4-氨基官能团化吡啶的机理如Fig. 5a所示：1b和2a之间的缩合是通过弱Brønsted酸促进的，从而形成富电子烯胺96。该物种可被光激发的*[Ir(III)]催化剂氧化为相应的烯胺自由基阳离子中间体97，并在C2处活化去质子化。然而，由于N-Boc官能团的存在，富电子的7π-电子体系98不能在C2-N上发生钴介导的去饱和过程。相反，由于该物种在C4处具有相当大的自旋密度，作者认为在C5处会通过HAT去饱和从而得到二烯胺99。至此，已经完成第一次去饱和过程，第二次光氧化还原氧化将产生烯胺自由基阳离子100，随后经历C6去质子化得到自由基101。最后，经历[Co(II)]介导的二烯胺自由基101的氧化可生成N-Boc-吡啶盐102，并将Boc转移到2a得到3和103。

这一反应过程同样可以解释C3-哌啶酮1j的胺化过程（Fig. 5b）。首先，烯胺的形成和随后的氧化会得到自由基阳离子105。基于计算数据，该物种应优先在C4位去质子化而不是C6位，从而得到自由基中间体106。随后通过HAT进行钴介导的去饱和反应生成交叉共轭二烯胺107。接下来，107将经历光氧化还原氧化(108)、去质子化(109)和钴介导氧化得到产物。最后，Fig. 5c展示了通过去饱和偶联实现3-胺化富电子杂环的机理过程。在此情况下，首先通过烯胺形成(112)，随后是氧化(113)、C3去质子化(114)和钴介导的HAT去饱和(115)过程。