单萜类吲哚生物碱是一大类非常重要的天然产物,其中strychnos 和akuammiline 生物碱因为具有独特的化学结构和潜在的生物活性更是备受有机合成化学家的青睐。这类化合物的核心骨架就是如图1所示的四环结构,这类天然产物合成的挑战也就在于核心四环骨架的构建以及四环中相邻两个季碳(4a和9a)的构建。
这类天然产物的全合成报道虽然较多,但不对称全合成较少,明星分子Minfiensine的不对称合成仅有两篇报道,分别是Overman教授(以不对称Heck反应为关键步骤)和MacMillan(以不对称DA反应为关键步骤)。而焦雷课题组另辟蹊径,希望从2,3-位带有侧链的吲哚化合物A出发,经由金属催化的分子内不对称烯丙基化反应/环化反应一步构建核心四环骨架D。
作者也以此提出了如图3所示的逆合成分析,从核心四环骨架出发,经由官能团化完成天然产物minfiensine,而四环骨架的前体则从简单化合物出发,经由金属催化的交叉偶联反应得到。
从简单化合物3出发,经吲哚3-位甲基的溴代,金属催化的偶联反应得到化合物4,还原酯基并发生取代反应得到化合物5,脱去三个Boc保护基,再Boc单保护一级胺,得到串联反应前体化合物6。
通过条件筛选,作者发现,在[Pd₂ (dba)₃ ] (2 mol%), (S,S)-L3作配体(4.5 mol%), K₂ CO₃ (2 equiv) 作碱,50℃甲苯中反应12小时,就能以91%的收率和89%的ee值得到四环骨架化合物7。
从化合物7出发,保护吲哚氮得到化合物8,为了给后续的反应做好铺垫,主要是对环外双键的官能团化,可以双羟化后NaIO4切断1,2-二羟基得到化合物9,也可以双键异构化得到10和11,还可以环氧化得到12,其中环氧化产率最高。
通过条件筛选,在TMP-AlMe3作Lewis酸的条件下,以93%的收率拉开环氧,并得到带有环内双键的化合物13,选择性高达97:3。
从化合物13出发,TMS保护烯丙位羟基得到化合物15,碱性条件下,在二级胺的氮原子上接上烯基侧链,经分子内Heck反应得到笼状骨架化合物19,最后脱去吲哚氮上的酯基保护基以及TMS保护基,就以较高产率完成了天然产物minfiensine的不对称全合成。
焦雷课题组从简单原料出发,以自己发展的分子内串联反应为关键步骤高效构建了minfiensine的核心四环骨架,总共15步,仅需过11根柱子纯化,就以21%的总收率简捷高效地完成了minfiensine的不对称全合成,这对strychnos 和akuammiline 生物碱的多样性合成具有重要意义。
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