（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

氮杂环骨架广泛存在于天然产物、药物和农业化学品等中。虽然唑类化合物的N-芳基化策略已经得到了广泛的发展，但对于N-烷基化反应目前却较少有相关的研究报道。其中，构建N−C(sp³)键的成熟方法主要依赖于N-中心亲核试剂与亲电试剂的亲核加成反应，如烷基（拟）卤化物或羰基化合物。然而，N-H唑化合物的低亲核性通常需要苛刻的反应条件，这些条件与引入二级或三级脂肪族取代基不相容，不适用于复杂的环境。最近，光和电化学方法已成为唑类化合物N-烷基化的一种强有力的替代方法。这些策略通常依赖于从丰富的前体（如烷基卤化物、烷基羧酸、烷烃或氧化还原活性酯）形成C-中心自由基或碳阳离子中间体（Figure 1A）。烯烃的分子间氢胺化是一种极具吸引力的N−H唑类化合物进行烷基化策略。然而，由于大多数N-H底物和烯烃都具有是亲核性，因此需要催化剂来介导它们的反应。虽然过渡金属催化分子间氢胺化已取得了许多进展，但仅有一例关于N-H唑类、N-H吲哚与非活化烯烃的反应，并且仅限于具有Markovnikov选择性的末端烯烃（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 3200.）。同样，通过与烯烃自由基阳离子的亲核加成反应，在光催化杂环氢胺化方面取得了重要进展，但尚未实现利用非活化烯烃构建N-烷基唑产物的报道（Figure 1B）。作为一种互补的方法涉及形成亲电N-中心自由基（NCRs），因为它们与非活化烯烃的反应是极性匹配的。2021年，Doyle课题组（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 18331.）开发了一种膦-光氧化还原催化策略，可活化一级磺酰胺的N-H键，并通过膦基自由基中间体P-N键的α-断裂生成NCRs。受此启发，作者设想这一策略是否可以扩展到N-H唑类化合物，并选择评估具有广泛N-H BDFEs的底物（Figure 1C）。近日，Abigail G. Doyle和Robert R. Knowles课题组合作报道了一种在可见光照射下，利用双重膦和光氧化还原催化策略，实现了非活化的烯烃的分子间anti-Markovnikov氢胺化反应，同时也实现了各种唑类化合物的N-烷基化（Figure 1D）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯并咪唑1与亚甲基环戊烷作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以PC 1（[Ir(dF(Me)ppy)₂dtbbpy]PF₆）（2 mol %）作为光催化剂，PCy₃（10 mol %）作为催化剂，三异丙基苯硫酚（TRIP-SH）（10 mol %）作为催化剂，427 nm lamp（34 W）作为光源，在PhCF₃溶剂中反应16 h，可以82%的收率得到产物2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对唑类化合物的底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，一系列苯并咪唑衍生物，均可顺利反应，获得相应的N-烷基化产物2-7，收率为42-99%。其中，对于非对称苯并咪唑底物，具有较低的N-位选择性。其次，嘌呤衍生物具有高度的N⁷-烷基化选择性，获得相应的产物8-11，收率为66-80%。非取代的1,2,4-三唑和3-苯基三唑，可以高收率得到相应的N¹-烷基化产物12和13。此外，含有苯基、氨基甲酸酯和烷氧羰基取代的吡唑，也具有良好的耐受性，获得相应的产物14-17，收率为87-98%。非取代吲唑和3-取代吲唑，也是合适的底物，获得相应的N¹-烷基化产物18-20，收率为50-87%。含有醛基取代的吲唑底物，仅获得20%收率的产物21。氮杂吲哚（azaindoles），也可获得相应的N-烷基化产物22（收率为46%）和23（收率为23%）。苯并三氮唑衍生物，也是合适的底物，获得相应的产物24-27，收率为60-92%，具有适度N¹-和N³-选择性。值得注意的是，该策略还可用于伊布替尼衍生物的后期衍生化，可以95%的收率得到N¹-烷基化产物28。

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紧接着，作者对烯烃的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，环状1,1-二取代烯烃、环己烯、环辛烯、(非)环状三取代烯烃和四甲基乙烯，均可顺利反应，获得相应的N-烷基化产物29-35，收率为45-96%。其中，产物34是一种可分离的区域异构体，以9:1的比例提供anti-Markovnikov和Markovnikov产物。其次，烯烃中含有氨基甲酸酯、内酰胺、无环醚、环醚、烷氧羰基和非保护的一级醇，均与体系兼容，获得相应的N-烷基化产物36-41，收率为62-99%。此外，(±)-芳樟醇与诺卡酮衍生物，也可进行后期衍生化，获得相应的产物42（收率为71%）和43（收率为81%）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 2A）。首先，铱光催化剂在蓝光照射下，激发的光催化剂和膦A之间经单电子转移（SET）后，生成还原的光催化剂以及膦自由基阳离子B。其次，阳离子B与唑类化合物D经亲核加成，生成膦基自由基中间体C。中间体C的P-N键的α-断裂，可使膦催化剂A再生，并释放出一个N-中心的自由基E。随后，烯烃与自由基E反应，可实现C-N键形成，生成C-中心的自由基F，其可在硫醇催化剂作用下进行HAT，从而生成目标产物G。同时，硫基自由基I与还原的光催化剂组合，通过质子转移（PT），使HAT催化剂再生并完成催化循环。此外，通过Stern−Volmer实验结果，进一步支持了上述机理的合理性（Figure 2B）。

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此外，作者还通过相关的理论计算，并按N-H BDFE对唑类化合物的反应性进行了分类（Figure 3A）。同时，作者列出了非反应性唑类化合物的例子（Figure 3B）。

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最后，作者对唑类药物的区域选择性起源提出了质疑。作者认为，高浓度的自旋密度与反应性的有利位点有关。事实上，NCR自旋密度计算与这一假设一致，其中N-烷基化的主要异构体对应于NCR中自旋密度最高的N-原子。然而，自旋密度的差异并不能反映观察到的实验选择性的大小（Figure 4）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）