（图片来源：Nat. Synth.）

首先，作者选择Ts保护的脂肪酰胺1a作为模板底物对反应条件进行了探索(Fig. 2)。通过对一系列配体进行筛选，作者发现当使用1a (0.01 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L8 (15 mol%), NaTFA (1.0 equiv.), Ag₂CO₃ (2.0 equiv.), 在HFIP/MeCN (1.0 ml/0.1 ml)中，氮气氛围下110 °C反应24 h，可以以68%的产率，>99% ee得到目标脱氢产物2a。

（图片来源：Nat. Synth.）

在得到了最优反应条件后，作者对脂肪族酰胺的底物范围进行了考察（Fig. 3）。实验结果表明，各种基于磺酰基的保护基团，包括Ts (2a)、4-硝基苯磺酰基(4-Ns) (2b)、甲酰基(Ms) (2c)、2-三甲基硅基乙基磺酰基(SES) (2d)、4-三甲基苯磺酰基(Cs) (2e)和4-甲氧基苯磺酰基(Mbs) (2f)均可兼容。具有不同α-取代基的环己基酰胺，如三氟甲基(2i)、甲氧基(2j)、氯(2k)和氟(2l)均具有良好的耐受性，且氯原子是进一步衍生化的有用基团。除环己基酰胺外，环庚基酰胺也能以36%的产率得到所需的β,γ-脱氢产物2n，ee为95%。此外，为了证明该方案的可扩展性，作者在1.0 mmol的规模下对1a进行β,γ-脱氢，以66%的收率获得不饱和酰胺2a，且ee超过99%。 

（图片来源：Nat. Synth.）

接下来，作者考察了萜烯天然产物的后期脱氢反应（Fig. 4）。异甜菊醇（Isosteviol）和二氢异甜菊醇（dihydroisosteviol）是重要的二萜，以其多种药理活性而闻名，包括抗炎、降压、抗癌、抗病毒和抗菌等，它们均能参与转化以优异的产率得到相应的β,γ-脱氢产物(2o, 2p)。令人惊讶的是，虽然齐墩果酸（oleanolic acid）和熊果酸（ursolic acid）有两个相邻的环己基环均具有β,γ-脱氢位点，但实验结果表明只有一个环发生了去饱和，产率分别为64%和68% (2q, 2r)。此外，甘草次酸（glycyrrhetinic acid）、3-氧甘草次酸（3-oxoglycyrrhetinic acid）和卡贝诺酮酸（carbenoxolone acid）均具有良好的位点选择性。值得注意的是，使用手性噁唑啉-吡啶酮配体的两个对映体分别实现了E环的两个不同位点的脱氢，以72-88%的产率得到相应的产物2aa-2af。这两个位点选择性的不饱和产物为这类五环三萜的整个E环的编辑提供了机会。

（图片来源：Nat. Synth.）

随后，受作者之前对串联脱氢和烯基化研究的启发，作者还探索了脂肪族酰胺是否可以兼容此串联反应，实现重要的手性γ-内酰胺产物的合成。高兴的是，使用噁唑啉-吡啶酮配体可以实现不对称脱氢和随后的烯基化过程，且最佳反应条件为：酰胺 (0.1 mmol), 烯烃(0.2 mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), L8 (15 mol%), NaOAc (2.0 equiv.), Ag₂CO₃ (2.0 equiv.), HFIP/MeCN (1.0 ml/0.1 ml), 90 °C, 48 h。在得到了最佳反应条件后，作者考察了该串联过程的底物范围（Fig. 5）。实验结果表明1-甲基环己基-1-酰胺连有的不同保护基团，包括Ts (3a)， Ms (3b)， SES (3c)，Mbs (3d)，Cs (3e)和4-Ns (3f)均可兼容，以高达72%的产率，超过99% ee得到相应的β-烷基烯-γ-内酰胺产物。此外，三氟甲基(3j)、氟(3k)、氯(3l)和甲氧基(3m)等多种α-取代基均可兼容，以42-64%的产率，>99% ee得到相应的产物。除环己基类酰胺外，该反应对不同环尺寸的底物，如环庚基(3n)和环辛基(30)也可兼容，以中等产率和优异的ee得到产物。值得注意的是，以1a为原料进行1.0 mmol规模的反应时，可以以66%的产率，> 99% ee得到产物3a。

（图片来源：Nat. Synth.）

该串联反应与结构复杂的二萜如异甜菊醇(3p)和二氢异甜菊醇(3q)同样具有良好的兼容性，以良好的产率得到相应的β-烷基烯-γ-内酰胺产物。有趣的是，齐墩果酸(3r)只进行了烯基化，而没有进行进一步的γ-内酰胺化。此外，使用甘草次酸、3-氧甘草次酸和卡贝诺酮酸作为底物时，均以良好的位点选择性得到产物（Fig. 6）。特别值得注意的是，当作者使用手性噁唑啉-吡啶酮配体的两种对映体反应时，通过对四个不同位点(3aa-3af)的修饰，产生了明显不同的E环脱氢模式。

（图片来源：Nat. Synth.）

接下来，作者使用1a为模板酰胺底物考察了烯烃偶联配偶体的兼容范围（Fig. 7）。除了各种各样的丙烯酸酯衍生物(5a-5c)以外，其它Michael受体，包括五氟苯乙烯(5d)，乙烯基膦酸二乙酯(5e)，α-亚甲基丁内酯(5f)，丙烯腈(5g)，N-丙烯酰吗啉(5h)和乙烯基砜(5i, 5j)均可兼容，以中等至良好的收率(32-84%)得到所需的β-烷基-γ-内酰胺或β-烯基产物，且ee超过99%。其中富马酸二甲酯(5c)，五氟苯乙烯(5d)和α-亚甲基丁内酯(5f)这两个在C-H烯基化反应中具有挑战性的偶联配偶体均可兼容。此外，N-苯基马来酰亚胺(5k)也是合适的偶联配偶体，以中等产率和良好的ee (>99%)得到手性螺环吡咯烷。值得注意的是，其他缺电子烯烃，包括乙烯基磺酰氟(5l)、苯基(乙烯磺酰)胺(5m)、2-(乙烯磺酰)苯并[d]噻唑(5n)和4-戊-3-酮(5o)不能兼容。

（图片来源：Nat. Synth.）

为了证明此转化的实用性，利用利用产物进行了后续衍生化（Fig. 8）。作者利用β,γ-去饱和酰胺形成了一系列结构多样的手性产物，在远端位置形成了碳-碳和碳-杂原子键，而这使用传统方法是具有挑战性的。2a与间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)反应可以90%的产率得到相应的手性环氧化物(6a)，非对映选择性良好(dr = 8/1)。此外，对2a进行了高度立体特异性的钯催化脱羧烯基化反应，可以在β,γ-不饱和酰胺的γ-位上引入额外的烯基(6b)。此外，通过烯基的二溴化可以得到手性反式二溴产物(6c)，具有完全的非对映选择性。在LiAlH₄存在下，酰胺2a还原得到手性不饱和环胺(6d)，产率为52%。此外，作者还成功实现了酰胺导向基团的脱除，以58%的产率得到β-烷基烯-γ-内酰胺(6e)。

（图片来源：Nat. Synth.）