近期，加利福尼亚大学伯克利分校（UC-Berkeley）化学系的助理教授Thomas J. Maimone就在Science上发表了一篇关于二倍半萜的简捷高效全合成的文章，题目为“Enantioselective synthesis of an ophiobolin sesterterpene via a programmed radical cascade”，文章链接为10.1126/science.aaf6742。

作者以程序化的自由基串联环化反应为关键步骤总共9步就完成了复杂二倍半萜 (–)-6-epi-ophiobolin N的全合成，堪称全合成里面的经典牛文，简捷、快速、高效、精彩！闲话少叙，咱们也从Who、What、How、Why四个方面欣赏一下这篇全合成佳作，一睹牛人牛作的风采。

Who 本文作者Thomas J. Maimone系UC-Berkeley化学系的本科，师从Dirk Trauner，Scripps的博士，师从当代合成超级新星Phil Baran，MIT的博士后，师从Buchwald，2012年回到UC-Berkeley开始独立工作，主攻方向为天然产物全合成。值得一提的是，陕西师范大学的赵玉明副教授（兰州大学化学系本科，博士，涂永强院士的弟子）曾师从Thomas J. Maimone进行过博士后研究。

What 本文的目标分子为蛇孢菌素家族类天然产物二倍半萜 (–)-6-epi-ophiobolin N，如图1所示，从结构上看，似乎并不复杂，但其核心骨架5-8-5并环体系以及上面丰富的手性中心正是全合成的挑战，众所周知，由于八元环合成中熵效应和焓效应都不利，加之跨环相互作用，使得八元环的合成异常艰难，比如紫杉醇Taxol中八元环的构建。蛇孢菌素家族类天然产物由于新颖的化学骨架和显著的生物活性，吸引了众多的有机合成化学家进行全合成研究，但到目前为止，只有两篇全合成报道，且分别用了38步和47步。（分别发表在JACS和Angew上，该类分子的重要性和合成挑战可见一斑。）

How 那本文的作者是如何进行全合成的呢。一般来说，自然界中，萜类都是由聚异戊烯在酶催化下经由多烯环化合成的，Thomas J. Maimone也从生源合成中得到启发，希望通过8-endo/5-exo程序化可控的自由基串联环化反应一步构建5-8-5核心碳环骨架，前体可以逆推至已知原料芳樟醇linalool和金合欢醇 farnesol。

从10个碳单位的芳樟醇出发，无溶剂条件下RCM反应后保护三级羟基得到环戊烯化合物8，再在烯丙位氧化出羰基得到环戊烯酮9。另一方面，从香叶醇geraniol出发，环丙烷化后再经Appel反应得到碘代物10，加入t-BuLi锂卤交换后打开环丙烷并和铜发生转金属化得到中间体12，再和环戊烯酮9以及三氯乙酰氯发生三组分反应，Michael后羰基α-位亲核取代得到化合物13，即自由基关环前体，再在自由基引发条件下顺利关环得到5-8-5环系，其结构和立体化学由单晶予以确证。

有了这些成功的探索，作者尝试了将这一串联的自由基环化策略用于蛇孢菌素类天然产物真实体系的全合成中，从15个碳单位的金合欢醇 farnesol出发，经由环丙烷化后Appel反应得到碘代物，再和环戊烯酮9以及三氯乙酰氯发生三组分反应并还原五元环上酮羰基得到化合物18或者乙酰基保护得到化合物19，即自由基关环前体，在Et3B、（TMS）3SiH条件下，发生串联的自由基环化反应得到化合物20或者21，并通过硫醇催化剂的筛选，催化剂29给出了最优的非对映选择性。

化合物20或者21发生Corey-Chaykovsky反应得到环氧，同时脱去乙酰基保护基，再在过量锂萘的还原下，打开环氧，质子化后得到二醇化合物23，最后Swern氧化两个羟基分别得到酮和醛，酸性条件下脱去TBS保护并脱水形成烯酮，仅仅用了9步就简捷高效地完成了6-epi-ophiobolin N的全合成，总产率2%，作者也得到了15 mg目标产物。

Why 这篇文章为什么发在了Science，亮点在哪里？欣赏了全文，我们可以看出Thomas J. Maimone团队仿照生源合成途径，提出了一种全新的程序化可控的自由基串联环化反应的策略，一步构建了具有挑战性的核心5-8-5环系，碳环骨架构建以后只需几步简单转化就可以实现天然产物的全合成，仅仅用了9步就完成了全合成，非常简捷高效，符合原子经济性和步骤经济性的要求，这对于其它蛇孢菌素类天然产物以及萜类天然产物的全合成都有重要意义。