吡咯并吲哚啉类化合物，特别是C3位全取代的衍生物，由于其在多种结构复杂的天然吲哚生物碱和生物活性分子中广泛存在，一直受到合成化学界的高度关注（图1a）。此外，向有机分子中引入三氟甲基基团（CF3）能显著改变母体分子的生物物理性质，如亲脂性、渗透性和代谢稳定性等。相较于广泛研究的C-CF3、O-CF3和S-CF3化合物，N-CF3类化合物的研究相对滞后。近年来，含有N-CF3基团的生物活性分子在药物化学领域得到了越来越多的研究和探索（图1b）。因此含N-CF3的吡咯并吲哚啉骨架在药物化学中可能具有重要的应用潜力，然而，目前尚无关于该类分子合成的相关报道。图1. 含有吡咯并吲哚啉骨架或N-CF3片段的代表性活性分子
中山大学药学院王洪根/李清江团队一直致力于有机氟化学的研究，最近开发了一种商品化N-卤代丁二酰亚胺和Et3N·HF体系促进色胺衍生异腈的级联氧化三氟甲基化和卤环化反应，实现了N-CF3吡咯并吲哚啉骨架的简洁高效构建。色胺衍生异腈（tryptamine-derived isocyanide, TDI）是一种具有多反应位点的多功能合成子。在已报道的合成方法学中，主要通过离子型、卡宾偶联、金属插入以及自由基反应实现吲哚去芳构螺环化（图2a）。值得注意的是，在所有这些螺环化反应中，只有异腈的碳原子充当反应位点，碳和氮原子同时作为反应位点的参与在很大程度上仍未得到充分探索。作者设想在合适的亲电卤化试剂作用下，N-CF3吡咯并吲哚啉骨架可以通过TDI的级联反应来合成（图2b）。亲电卤化试剂活化异腈生成卤腈鎓离子后，当吲哚的N1位被吸电子取代基保护时，经典的螺环化路径将会被抑制；此时体系中亲核氟源对卤腈鎓离子发生多次加成后形成N-CF3负离子中间体，后者进而发生后续卤环化反应生成目标N-CF3吡咯并吲哚啉产物。首先，以1a为模板底物，NBS为卤化试剂，作者对反应体系进行了细致的筛选。通过评估各种氟源、溶剂、NBS以及氟源的当量，发现使用NBS为2.5当量，Et3N·HF（12当量）为氟源，DCM为溶剂，室温条件下能够以91%分离收率得到高非对映选择性目标产物2a（表1）。值得一提的是，反应在10分钟内顺利完成，且空气的存在不影响反应效率，证明了该方案的实用性和可操作性。表1. 条件优化
（图片来源：Nat. Commun.）
在最优反应条件下，作者对底物适用范围进行了考察。首先使用NBS作为氧化剂和卤源，考察了吲哚骨架上不同取代基对反应活性的影响。如图3所示，苯环不同位置的各种常见取代基，无论其电子性质如何，都能以良好到优异的产率和高非对映选择性提供了相应的产物（2a-2l）。值得注意的是，C2、C4或C7位取代，甚至长链烷基取代的TDI都能耐受。此外，α-甲基化异腈和色氨酸衍生的异腈以及刚性苯基桥联的异腈也适用该反应体系（2s-2v）。作者还研究了各种N-保护基团的兼容性，各种吸电子保护基都是良好的反应底物（2w-2ae）。当使用NCS或NIS代替NBS时，也能顺利获得相应的氯化和碘化产物（3a和4f）。但未受保护的N-H、N-Ph保护、N-Me保护的TDI以及其他具有长烷基链的同源异腈或吡咯衍生的异腈均未能得到目标产物。（图片来源：Nat. Commun.）
为了展示该方法的合成实用性，作者进行了克级规模合成（图4a）。对产物中C-Br键的转化可以构建各种C3全取代N-CF3吡咯并吲哚啉衍生物。如图4b所示，在Ag(I)的介导下，产物2a与不同亲核试剂反应可以构建C-C、C-N、C-S、C-O键，这为含N-CF3的吡咯并吲哚啉骨架带来巨大的多样性。此外，产物2a在Ru-催化下还可以发生还原脱溴反应，获得C3脱溴产物14（图4c）。图4. 克级规模合成和产物衍生化
为了研究该级联反应中某些可能的中间体，作者进行了控制实验和DFT计算。控制实验的结果证明了在级联反应中螺环化产物并不是该反应的中间体（图5a）。在标准条件下（图5b），用简单的脂肪族异腈16进行反应，通过19F NMR可以检测到N-CF3的信号，这表明原位生成的N-三氟甲基胺或其阴离子可能是后续卤环化反应潜在亲核中间体。DFT计算表明，卤环化过程中的3-溴代亚胺离子可能是该反应的中间体（图5c）。基于以上实验和计算结果，作者提出了反应的可能机理。以底物1r为例，NBS对其亲电活化会产生溴代腈鎓离子B，氟离子对B进行亲核进攻，随后发生卤素交换反应，形成二氟亚胺中间体C。此外，NBS可以诱导形成亲电α-溴亚胺离子A。一方面，A中的二氟亚胺进一步被氟负离子进攻，生成三氟甲基胺或其阴离子D（路径a），随后经历分子内亲核加成，得到产物2r。另一方面，二氟亚胺中氮原子也可能对α-溴亚胺离子进行直接分子内进攻，生成环化亚胺物种E，在氟负离子作用下生成相同产物（路径b）。中山大学李清江/王洪根使用市售N-卤代丁二酰亚胺和Et3N·HF，开发了一种温和高效的色胺衍生异腈的级联氧化三氟甲基化和卤化环化反应。与传统的螺环化产物相比，该反应得到了一个含N-CF3片段的吡咯并吲哚啉骨架。该方法具有反应条件温和、官能团耐受性广、收率良好至优异、非对映选择性高等特点。重要的是，产物中的C-X键易于转化，获得C3全取代N-CF3吡咯并吲哚啉衍生物。 文献详情：
N-Halosuccinimide enables cascade oxidative trifluorination and halogenative cyclization of tryptamine-derived isocyanides. Jun-Yunzi Wu, Long-Ling Huang, Jia-Luo Fu, Jia-Yi Li, Shuang Lin, Shuang Yang, Zhi-Shu Huang, Honggen Wang*, Qingjiang Li*. https://www.nature.com/articles/s41467-024-53271-9
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