氟化氮杂芳烃骨架广泛存在于药物和农用化学品中。其中，吡啶是最常见的氮杂芳烃骨架之一，它们的氟化衍生物已经出现在几种批准的药物和农用化学品中（Scheme 1A）。然而，吡啶的直接C−H氟化仍然极具挑战性，特别是在间位，因为亲核试剂主要在缺电子的邻位和对位进行反应，而与亲电试剂的反应在任何位置都很困难。传统上，预官能团化吡啶可以进行卤素交换、Balz-Schieman反应或过渡金属介导的氟化反应，以实现meta-氟化反应（Scheme 1B，top）。然而，此类反应存在反应效率较低，并且在后期官能团化中的适用性也有限。另一方面，吡啶的直接C-H-氟化是合成氟化吡啶的一种理想的方法。XeF₂可以非选择性的方式促进吡啶的C-H-氟化反应（Scheme 1B，middle）。然而，吡啶的C-H-氟化选择性策略的可用性仍然有限。2013年，Hartwig课题组首次报道了一种无差异吡啶的ortho-C-H-氟化反应，在温和条件下利用基于AgF₂的Chichibabin型反应。从那时起，对于吡啶的ortho-和para-C-H-氟化已取得一定的进展，但对于吡啶的meta-C-H-氟化仍然难以解决。2016年，Gryaznova课题组报道了唯一一种吡啶meta-C-H-氟化反应的例子，但底物范围有限，从而限制了其在后期官能团化中的应用。到目前为止，对于无差异异喹啉的meta-C-H-氟化反应尚未有相关的研究报道。2022年，Studer课题组（Science 2022, 378, 779.）开发了一种临时去芳构化策略，实现了吡啶和(异)喹啉的形式meta-C-H-官能团化反应，涉及吡啶并噁嗪中间体的形成（Scheme 1C，left）。近日，德国明斯特大学Armido Studer课题组通过将临时去芳构化策略与使用Selectfluoride作为氟化试剂相结合的策略，实现了吡啶和异喹啉的高度C3-选择性亲电meta-C-H-氟化反应（Scheme 1C，right)）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以吡啶并噁嗪衍生物2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Selectfluor（1.2 equiv）作为氟化试剂，KF（3.0 equiv）作为添加剂，18-crown-6（6.0 equiv）作为添加剂，在MeCN溶剂中40 ^oC反应3 h后，再通过进一步的酸性水解，可以73%的收率得到meta-氟化产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对吡啶并噁嗪底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当吡啶并噁嗪底物中的吡啶单元无取代或4-位含有不同取代的苯基、苄基、烷基与苯乙烯基时，均可顺利反应，获得相应的para-氟化产物3a-3g，收率为49-81%。其次，当吡啶并噁嗪底物中的吡啶单元的2-位含有不同取代的苯基与噻吩基时，也能够顺利进行反应，获得相应的ortho-氟化产物3h-3p，收率为47-70%。此外，C3-或C5-取代的吡啶并噁嗪或者C2-/C5-取代的吡啶并噁嗪，也是合适的底物，获得相应的meta-氟化产物3q-3v，收率为21-66%。通过该策略还可合成双氟化联吡啶产物3w，收率为65%。然而，对于C2-/C3-取代的吡啶并噁嗪，未能有效的进行反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，通过对反应条件的再次优化后（如提高反应的温度以及延长反应的时间），几种含有卤素、炔基与芘取代的异喹啉并噁嗪底物，也能够顺利进行反应，获得相应的meta-氟化产物7a-7f，收率为61-75%（Scheme 3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，该策略可用于相关配体与药物分子的后期衍生化，如吡仑帕奈（Perampanel）前体、 N-乙酰基保护的维莫德吉（Vismodegib）前体、托品酰胺（Tropicamide）、Boc保护的米力农（Milrinone）谷氨酸受体调节剂VU6001966、(−)-可替宁（Cotinine）、尼可刹米（Nikethamide）与Boc保护的瑞舒地尔（Ripasudil），获得相应的meta-氟化产物3x-3z、3aa-3af和7g，收率为41-67%（Scheme 4A）。其次，以1a为底物，通过一锅脱芳构化-氟化-再芳构化的串联克级规模实验，可以69%的收率得到3-氟-4-苯基吡啶产物3a（Scheme 4B）。此外，以2x为底物，通过连续的氟化-溴化-再芳构化后，可以38%的收率得到二卤代吡啶化合物8（Scheme 4C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）