Hamigeran类分子是一大类带有卤素的天然产物，如图1，许多分子中C环上带有溴原子。截至目前，有超过30种的Hamigeran类分子已被分离鉴定，大多数具有潜在的生物活性。如Hamigeran B就能充分抑制疱疹病毒和脊髓灰质炎病毒的体外复制，并且无明显细胞毒性。Hamigeran G能抑制P388肿瘤细胞系以及HL-60早幼粒细胞白血病细胞系，其IC50为8 μM。而另一类海洋四萜类gukulenins天然产物和Hamigeran家族天然产物具有相似的结构特征，同样具有显著的生物活性。

Hamigeran家族天然产物由于其独特的结构和显著的生物活性，也吸引了众多的有机合成化学家对其进行合成研究，如Nicolaou, Trost, Stoltz, Taber以及国内的姜标、周其林院士等课题组都有相关的合成报道。但这些合成报道主要集中在Hamigeran B上，几个含有七元环的天然产物以及Hamigeran家族的系统性合成研究还未有报道。高栓虎课题组正是基于该家族天然产物的结构特征以及可能的生源合成，设计了高效的普适性合成路线，一举合成了其中的七个天然产物，并验证了它们之间的结构转化关系。

高栓虎教授本科、博士都毕业于兰州大学化学院，师从涂永强院士，之后在德克萨斯大学西南医学中心跟随陈绰教授进行博士后研究，2010年回国开始独立工作。目前已是优青、万人计划青年拔尖人才，近期又获得中国化学会青年化学奖，一直从事活性天然产物全合成及相关研究。

从Hamigeran家族天然产物的结构上看，分为5-6环系，5-7-6环系，5-6-6环系以及5-6-7环系等，这些结构都可能通过5-6-6环系的中间体15分别经由B环氧化断裂、B环扩环以及C环扩环等方式得到，而中间体15又可以由16和17经Suzuki偶联反应和McMurry反应得到。如果5-7-6环系的天然产物能和氨基酸发生反应，则有可能构建5-7-6-6环系的Hamigeran D以及Hamigeran N-Q的环系骨架。

基于以上的结构分析，作者开始了对于重要中间体15的合成。从已知化合物18出发，经还原和环氧化得到化合物19，苄基保护二级羟基，再在三氟甲磺酸作用下发生半片呐醇重排反应并原位“眼镜”保护醛基得到化合物22。（片呐醇重排反应是涂院士的拿手好戏，多次被用来构建季碳和合成天然产物，如化学加20160305的文章解读。作为涂院士的学生，高栓虎教授这步半片呐醇重排反应用的恰到好处，高效构建了左边五元环上的季碳。）从化合物22出发，脱去苄基并PCC氧化，然后羰基OTf化，得到化合物16，为Suzuki偶联反应做好准备。另一方面，从已知化合物出发经两步简单转化得到化合物25，钯催化的硼基化反应得到Suzuki反应的前体17。

16和17在钯催化剂作用下顺利发生Suzuki偶联反应，以93%的收率得到一对轴手性化合物26和27， 脱掉“眼镜”并发生McMurry反应得到化合物28, 5-6-6环系已经构建！作者期望通过中间的六元环扩环来构建七元环，首先形成6-3并环结构再扩环，水淬灭正离子得到5-7-6结构，但事与愿违，分子内富电子双键进攻正离子得到了5-3-6-6环系化合物34和35。

既然中间六元环不能扩环成七元环，只能退而求其次，打开六元环B环，延长碳链再关环。从化合物28出发，双羟化并乙酰基保护得到化合物37，钯碳氢化拿掉五元环上双键，再脱掉乙酰基保护，其结构和立体化学由单晶确认。NaIO4切断邻二羟基得到二醛化合物39，缩醛单保护五元环上的醛羰基，甲基格氏试剂进攻苯环上醛基并氧化，这样就增加了一个碳单位，PTSA脱去9位的缩醛保护基得到化合物40，碳酸钾条件下分子内Aldol反应得到化合物41，构建了中间七元环，脱水后氢化拿掉七元环上双键，再脱去苯环上甲氧基保护基得到43，py·HBr3条件下在苯环上引入溴原子，二氧化硒氧化得到双羰基，从而完成了天然产物Hamigeran G的全合成。

Hamigeran G和L-苯丙氨酸反应，先是胺基和羰基缩合，再脱羧异构化并发生6Π电环化反应就得到了天然产物Hamigeran N和其18-位的差向异构体。

从Hamigeran G出发，分别和不同的氨基酸反应，则可以得到天然产物Hamigeran D, Hamigeran P，Hamigeran O，Hamigeran Q以及它们的18-位差向异构体，MOM保护酚羟基后氧化裂开七元环再脱去MOM保护基又实现了Hamigeran L的全合成。

总结：高栓虎课题组基于对Hamigeran家族天然产物的结构特征以及可能的生源合成分析，设计了高效的普适性合成路线，实现了该家族天然产物多样性的合成，一举合成了其中的七个天然产物，并验证了它们之间的结构转化关系。这为将来更多的Hamigeran家族天然产物、gukulenins天然产物的全合成以及相关生物活性的研究打下了坚实的基础，我们期望他们会有更多更好的科研成果。