作者首先以内吗啡肽-1（1a）作为模型底物肽，选择乙酰乙酸乙酯（3a）作为模型亲二烯体，通过调控反应条件，获得了最佳组合模块化精准修饰条件，实现了79%的优异收率（Entry 18）。
其次，为了评估该策略的兼容性，从各种富电子亲二烯分子模块出发，研究了其与一系列具有代表性的底物肽的相容性。结果证明该策略允许灵活引入多种模块化修饰。且对多种氨基酸具有适用性（赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸会降低产率（50–60%））。此外，该策略还兼容多肽环化。为了验证YTL策略在多肽药物固相组合修饰中的应用潜力，该团队在固相多肽合成条件下，实现了系列生物活性多肽的组合精准修饰。特别是，作者以穿膜肽TAT作为模式肽，通过YTL策略实现了N端DOTA和酪氨酸侧链FITC的双修饰，构建了荧光素/核素双模成像探针T3，通过激光共聚焦和流式细胞术实验，证明了其应用价值。其次，利用YTL策略实现了对GLP-1分子的精准修饰。 更重要的是，为了验证YTL策略在高通量多肽药物优化筛选中的应用，作者利用96孔过滤板和收集板构建了384个两亲性超短抗菌肽库，然后通过细菌染色分析进行快速筛选，序列为RYR的肽具有良好活性。受上述筛选结果的启发，进一步对RYR肽进行模块化后修饰。采用混分策略，使用M1-M8等商用模块以及合成的连接体（例如3n、3o和3p），成功合成了20个两亲性短肽（Z1−Z20），MIC结果显示Z8有较好抗菌活性。 最后，对这些短肽进行了系统的生物学评估，以鉴定具有进一步开发潜力的AMP。选择了11种代表性菌株——5种革兰氏阴性菌、5种革兰氏阳性菌和1种真菌——对其抗菌活性进行全面评估。通过最低抑菌浓度（MIC）、盐稳定性、溶血活性、细胞毒性等生物学评估，证实了Z8可在30分钟内快速杀灭99%的金黄色葡萄球菌，对HEK293细胞具有高选择性，在90%血清中半衰期达12小时，具有良好稳定性，显著优于未修饰肽。 综上，王锐院士团队创新性地开发了酪氨酸-1,2,3-三嗪连接策略，为高通量肽合成、筛选和优化提供了一个多功能、高效的平台，为多肽药物的开发提供了新的机遇。 相关工作近期发表在 Journal of the American Chemical Society 上，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所/兰州大学王锐院士，兰州大学孙旺盛青年教授，以及协和药物所胡宽研究员为文章共同通讯作者，文章共同第一作者是协和青年学者博士后左权博士，以及兰州大学硕士研究生宋昕旖和协和药物所硕士生闫洁。 文献详情：
Triazination/IEDDA Cascade Modular Strategy Installing Pyridines/Pyrimidines onto Tyrosine Enables Peptide Screening and OptimizationQuan Zuo,§ Xinyi Song,§ Jie Yan,§ Guangjun Bao, Yiping Li, Jieting Shen, Zeyuan He, Kuan Hu,* Wangsheng Sun,* and Rui Wang*https://doi.org/10.1021/jacs.4c17615
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