昆明植物所肖国志组/山东大学陆刚组Angew：协同作用的高立体选择性1,2-顺式木糖糖苷化反应

来源：昆明植物所 2025-03-16

导读：1,2-顺式糖苷键的高立体选择性构建是糖化学合成中一直存在的难题。其中，1,2-顺式木糖糖苷键的高立体选择性构建依然是一个挑战性的问题。相比于葡萄糖，木糖电子特性和构象灵活性使其比葡萄糖更容易发生SN1糖苷化反应路径。另外，由于木糖苷比葡萄糖苷更快的异头位异构化速率，使其更难发生立体选择性SN2糖苷化反应。近日，中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室肖国志研究员和山东大学陆刚教授报道了通过融合试剂调控、酰基远程参与和吸电子效应的协同作用实现1，2-顺式木糖糖苷键的高立体选择性构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202424048）。

正文

首先，作者以木糖N-苯基三氟乙酰亚胺酯（PTFAI）为给体，与受体HO(CH₂)₅NBnCbz在TMSI和Ph₃PO为促进剂的条件下，进行糖苷化反应，考察了不同取代基对1,2-cis-木糖糖苷化反应的影响（图1）。结果表明：1）木糖C3位Bz基团有利于α-木糖苷的合成，而木糖C4位Bz基团有利于β-木糖苷的合成，（Entry 1-4）；2）当木糖的C3位为Bz基团、C2和C4位为4-CF₃Bn基团，立体选择性最好（α/β > 20:1）（Entry 6）；3）Ph₃PO可以提高1,2-cis-木糖糖苷化反应的立体选择性和产率（Entry 7-8）。此外，作者也验证了不同的酰基均可以适用于该方法（Entry 11-14）。

图1 酰基、吸电子基团及促进剂对1,2-cis-木糖糖苷化反应的影响

在筛选出最佳底物后，作者以木糖PTFAI给体1b和1f为底物，作为对比，进行受体适用性范围考察（图2）。结果发现，多种伯醇和仲醇与1f能够高效偶联，以优异的产率（90-96%）和立体选择性（α/β = 10/1至> 20/1）生成α-木糖苷。此外，复杂的生物活性分子、天然产物和药物也是这种1,2-顺式木糖糖基化的合适受体。除了醇受体外，酚类和羧酸也适合该方案。对于糖类受体，吡喃型糖苷C6-OH伯醇和呋喃型糖苷中的C5-OH伯醇与1f能够以优秀的收率（90-95%）和突出的立体选择性（α/β = 17/1 至 > 20/1）得到二糖。1f与吡喃型糖苷的仲醇偶联（包括葡萄糖苷的低反应性C4-OH位置）也能够有效进行，以61-92%的收率和出色的立体选择性（α/β> 20/1）得到了（1→4）、（1→3）和（1→2）连接的α-木糖苷。寡糖四糖和六糖片段也适用于该糖基化方法。另外，与供体1b相比，以1f为供体的糖苷化反应具有更显著的立体选择性。

图2 以1f和1b为供体的1,2-cis-木糖糖基化反应的受体范围考察

接下来，作者为进一步研究该方法的实用性，对多种天然/非天然多糖进行全合成研究（图3-图4）。

基于1,2-顺式木糖糖基化反应，供体1f与葡萄糖硫苷7以89%的产率和出色的立体选择性（α/β > 20/1）得到二糖8，再将其转化为底物9和10。随后通过[1+2+2+1]正交一锅糖苷化反应，以三步一锅66%的收率得到六糖模块14，进行全脱保护即可得到六糖14（图3A）。该分子是植物细胞壁中半纤维素的结构基序，具有抗肿瘤、抗感染等生物活性。相似地，将1j与15进行糖苷化得到二糖，再将其转化为受体后，与1f进行1,2-顺式木糖糖基化反应，可得三糖模块18，该三糖基序广泛存在于哺乳动物细胞中，可作为Notch受体参与不同生物途径的调节（图3B）。

图3 木糖-葡萄糖聚糖六糖和三糖片段的合成

基质多糖作为层粘连蛋白G的受体，具有[-α-Xyl-(1→3)-β-Glc-(1→3)-]_n重复结构单元，能够发挥重要的生理作用。作者通过1,2-顺式木糖糖基化方案和正交一锅糖苷化反应策略，对基质聚糖六糖基序25进行了合成（图4A-C）。此外，作者还完成了α-Xyl-(1→3)木糖苷12聚体的迭代合成（图4D）。

图4 基质聚糖6糖和木聚糖12糖的合成

最后，作者与山东大学陆刚课题组合作进行密度泛函理论计算，对反应机理进行了研究。结果表明，C3位带有Bz和Ac取代基的底物形成的β-氧代鎓离子在热力学上是有利的（图5A），吸电子基团也可以增加异头碳原子上的正电荷，从而导致更高的α选择性。此外，木糖α-碘化物（α-I-1和α-I-2）也经历由Ph₃PO介导的S_N2反应。作者通过ESI-MS成功检测到了木糖鏻碘化物种Int2。与α-I-1相比，在使用4-CF₃Bn基团时，α-I-2在反应中需要的能垒更低。与β异头鏻碘化物Int1（Q_C = 0.437e）相比，CF₃基团使Int2（Q_C = 0.559e）中的异头碳带上更多正电荷（图5B），促进受体的进攻。这些结果表明，吸电子效应不仅通过增强β-氧代鎓离子的稳定性来促进S_N1糖基化反应，也促进了立体选择性的S_N2反应，这也是供体1f相较1b具有更加突出的立体选择性的原因所在。

图5 DFT计算

总结

该1,2-顺式木糖糖苷化反应具有以下特点：1）反应条件温和；2）良好到优秀的产率和优秀的立体选择性；3）宽广的底物范围，包括：醇、酚和酸。该糖苷化反应被成功应用于含α-Xyl-(1→6)边链的半纤维素木葡聚糖六糖模块，α-Xyl-(1→3)-α-Xyl-(1→3)-β-Glc-O-Ser木葡糖基三糖模块，含[-α-Xyl-(1→3)-β-GlcA-(1→3)-]_n二糖重复单元的基质六糖和α-Xyl-(1→3)木糖苷（达到12-聚体）。此外，通过密度泛函理论计算从S_N1和S_N2糖苷化反应路径揭示了该高立体选择性1,2-顺式木糖糖苷化反应的机理。

该研究成果以Highly stereoselective 1,2-cis-xylosylation enabled by reagent modulation,remote participation and electron-withdrawing synergistic effects为题，发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, DOI：10.1002/anie.202424048）。中国科学院昆明植物研究所博士研究生万杰为该论文的第一作者，山东大学博士研究生嵇玉洁为共同第一作者，肖国志研究员和陆刚教授为该论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金、云南省“兴滇英才支持计划”云岭学者专项和云南省基础研究计划杰出青年项目等的大力资助。

作者简介：

肖国志：https://www.x-mol.com/groups/xiao_guozhi

陆刚：https://faculty.sdu.edu.cn/lugang

文献详情：

Highly Stereoselective 1,2-cis-Xylosylation Enabled by Reagent Modulation, Remote Participation, and Electron-Withdrawing Synergistic Effects

Jie Wan, Yujie Ji, Leilei Wang, Rui Yang, Kaifeng Li, Qingyun Xian, Prof. Xiufang Wang, Prof. Gang Lu, Prof. Guozhi Xiao

Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202424048.

https://doi.org/10.1002/anie.202424048

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