大豆胞囊线虫是危害大豆种植业的重大病害，在主要大豆生产国每年造成数十亿美元的经济损失。该寄生虫的虫卵具有独特的滞育与保护机制，可在土壤中休眠长达十年以上，现有农药无法有效杀灭。当虫卵感知到大豆根系分泌的天然信号分子 glycinoeclepin A 时（图1），即会启动孵化过程，幼虫随即侵入大豆根部细胞完成寄生。因此，glycinoeclepin A 兼具双重价值：作为潜在的“孵化诱导型”农药，可诱使虫卵在无宿主条件下孵化致死（“自杀式孵化”）；同时，它也是研究该生物过程的理想分子探针。然而，该分子天然来源匮乏（需从1吨干豆根中分离仅得1.7 mg），且历史最短合成路线长达25步，难以满足后续研究所需的大量物料供给。 

图1. Glycinoeclepin A−C的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近期，西湖大学胡鹏飞课题组基于多官能团中间体策略，开发了一条高效的 glycinoeclepin A 全合成路线。作者依据模块化的合成思路，提出如图2 所示的逆合成分析。首先切断氧杂双环侧链，利用膦酸酯片段与桥头阴离子前体的偶联简化装配；核心5,6-稠合双环则通过依次的Pd催化环化反应、醛基非对映选择性联烯丙基化反应由片段8和9高效构建。 

图2. Glycinoeclepin A的逆合成分析。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在连续季碳构筑环节，市售的环戊烯酮10经CuBr·DMS/BF₃·OEt₂介导的Michael加成和Et₂AlCl催化Claisen缩合，以89%收率三步快速构建双季碳骨架得到化合物14。其中使用环状原酯13作为亲电试剂能够规避经典的可逆aldol反应无法构建大位阻连续季碳的难题。酮14可转化为烯基三氟甲磺酸酯，且一锅法脱去乙二醇保护基释放醛，得到重要的中间体9。

面对醛9位于空间拥挤的新戊位中心的立体控制挑战，该团队筛选25种配体后发现：Guiry类型配体、Kishi配体以及PyBOX配体均无法促进反应，只有连接位点为亚甲基的甲基取代的BOX配体L1具有独特优势（Scheme 3B）：其适中的位阻使Cr-催化高联烯基化反应以82%收率和10:1 dr值完成，而大位阻配体L2则使收率降至67%。后续的钯催化的Heck环化/氧代反应中，Pd(OPiv)₂/L4与n-Bu₄NOPiv组合（Scheme 3C）展现出72%的高效环化收率，其中阴离子选择至关重要——若替换为乙酸盐，收率骤降至12%。同时作者完成了一锅法脱去乙酰基与特戊酰基，得到二醇化合物16。为了方便后续转化，作者换成乙酰基保护二醇，再利用氟化氢一锅法脱去硅基保护基，以72%产率得到烯丙醇中间体17。

图3. 6/5并环片段合成

终产物合成阶段（图 4）需要将5-6并环片段17与氧杂桥环片段偶联。从市售的原料20出发，经过酯化、光介导的活化酯脱羧硼化反应、Ley-Griffith氧化、甲基化和腙合成反应，5步高效合成了侧链22。作者对烯丙醇17偶联的活化基团做了大量筛选后，发现磷酸酯（5A）是唯一能够实现高效偶联的官能团。其他的官能团如磺酸酯、卤素等，则无法制备或参与偶联反应。最后通过9-BBN氢硼化选择性修饰环外烯烃，经Wittig延伸、PCC氧化重排及Pinnick氧化，完成羧基引入，即可完成得到天然产物glycinoeclepin A的制备。

图4. 终产物合成阶段

胡鹏飞课题组设计并合成了多重正交反应性的中间体，以此为基础，发展了 4 步高化学与立体选择性碳-碳键形成反应，高效构筑了该分子的母核并引入了侧链。总步骤为 15 步，合成效率显著优于现有路线。此外，这条灵活、模块化的路线便于对 glycinoeclepin A 进行多位点结构修饰。相关的构效关系研究与化学生物学探索正在进行中。该工作不仅为开发高效环保型杀线虫剂奠定了基础，也为有类似结构的多环复杂分子的合成提供了新思路。

相关成果于近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，浙江大学-西湖大学联培博士生沈康为第一作者，胡鹏飞特聘研究员为唯一通讯作者。

文献详情：

A Concise Total Synthesis of Glycinoeclepin A. 

Kang Shen, Qiyang Wang, Tao Zhu, Yiyang Qiao, Pengfei Hu.

J. Am. Chem. Soc.2025, ASAP.

https://doi.org/10.1021/jacs.5c07696

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胡鹏飞，2019年在芝加哥大学获博士学位，导师为Scott Snyder教授。随后在著名Scripps研究所有机化学家Phil Baran课题组进行博士后研究。2021年4月加入西湖大学理学院。独立研究方向为复杂天然产物分子全合成、反应方法学和药物化学。

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