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化学前沿 | 福州大学陈海军课题组Angew. 复杂药物结构的后期氧化重排偶联反应

来源:化学加      2017-10-23
导读: 近日,福州大学化学学院的陈海军副教授在国际知名期刊德国应化(Angew. Chem. Int. Ed)上发表高水平文章,报道了他们在复杂药物结构四氢-β-咔啉类(THβC)化合物的末期官能团化研究方面取得的新进展。作者发现在可见光照射条件下,氧气被催化量Ru活化形成单线态氧,然后与THβC骨架反应形成九元环中间体,该九元环在三氟乙酸的作用下与芳香胺通过脱水偶联环化反应生成吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物。该方法操作简便,产率优良,底物适用性广泛,还可以用于药物分子的后期官能团化,文章DOI: 10.1002/anie.201708893。

    氧气作为最终氧化剂对复杂分子进行氧化官能团化的方法具有原子经济性和环境友好的特点,光照产生的单线态氧就在合成和药物化学中具有重要意义,如和烯烃发生2+2反应,和1,3-丁二烯发生4+2反应,在烯丙位形成过氧键等(图1a)。Klussmann等人也发展了吲哚类底物和单线态氧反应之后再和胺反应形成碳氮键的方法(图1b)。本文作者则是希望在四氢-β-咔啉类(THβC)底物中,和单线态氧反应后形成过氧化物,进而和芳胺反应形成吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物的结构(pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-amines)(图 1c)。而四氢-β-咔啉结构是一类非常重要的骨架结构,在具有药理活性的生物碱如利血平,阿马碱,他达拉非,四氢哈尔明碱,松香烃等药物分子中均含有该骨架。

图 1 单线态氧在有机合成中的应用

    如图2所示,作者以四氢-β-咔啉1a为底物,在[Ru(bpy)Cl2] (5 mol %)作催化剂, CH3CN (5 mL)中氧气参与室温光照反应, 经过氧中间体进而氧化裂解得到大环内酰胺化合物2a,并由单晶确定了其结构。接着2a和芳胺反应得到吡咯并[3,4b]喹啉-9-胺类化合物3,通过对添加剂酸的筛选,发现只有三氟乙酸给出了最佳结果(entry14)。

图 2 反应条件的筛选

    有了最佳反应条件,作者也对底物进行了扩展,如图3所示,30几个底物也都取得了良好到优秀的产率,底物中苯环和芳胺的苯环上都可以带有烷基、烷氧基、卤素、酯基等,而氮上的保护基包括对甲苯磺酰基和乙酰基等,其中产物3和33也都有单晶确定了其结构。

图 3 底物扩展


图 4 氧化重排偶联反应在复杂天然产物后期官能团化中的应用

    接着作者尝试了这一方法在复杂天然产物后期官能团化中的应用,首先,色胺、乙酰乙酸和N,N-二甲胺的酰胺、衣康酸酐等三组分反应形成四环化合物,接着发生和单线态氧的反应得到大环内酰胺,进而在酸性条件下和苯胺反应并发生重排得到化合物44或者45,产率优秀。

图 5 反应可能的机理

    根据反应结果,作者也提出了可能的反应机理,底物1a和氧气在可见光下反应后生成不稳定的过氧化合物,在维生素C作用下,打开过氧键得到化合物46,进而裂解得到化合物2a, 分子内Aldol反应得到49,进而和苯胺反应得到50,异构化得到产物51。

总结

    陈海军课题组报道了他们在可见光照射条件下,氧气被催化量Ru活化形成单线态氧,然后与THβC骨架反应形成九元环中间体,该九元环在三氟乙酸的作用下与芳香胺通过脱水偶联环化反应生成吡咯并[3,4b]-喹啉-9-胺类化合物的新方法。该方法具有如下优势:(1)绿色环保,利用O2作为氧化剂, H2O是唯一的副产物;(2)原料廉价易得;(3)反应条件温和,操作简单;(4)原子经济性好;(5)产率优良,底物适用性广泛,还可以用于药物分子的后期官能团化。

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