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Org. Lett. 报道流动合成化学:Cu催化2-芳基吲哚的合成

来源(化学加)   2018-06-06
导读:2-芳基吲哚化合物的构建具有重要的合成价值。最近,麻省理工学院化学系Jamison教授在Org. Lett.上报道了利用流动合成法实现了Cu催化的芳香异腈与芳基硼酸高效地反应生成2-芳基吲哚骨架的过程,文章DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01132。

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 1:含2-芳基吲哚骨架的代表性药物及天然产物

2-芳基吲哚骨架广泛存在于药物和天然产物中(图1。因此,高效地构建2-芳基吲哚骨架是非常重要的转化。近年来,从芳香异腈化合物出发构建2-芳基吲哚骨架的过程引起了人们的广泛关注。目前两种主要的方法或使用当量的醋酸钯,或使用较难处理的试剂2-炔基芳香异腈化合物(2A)。同时,两步法的策略也引起了不少人的关注(2B)。由于芳香异腈化合物容易制备,因此从芳香异腈化合物出发发展高效地构建2-芳基吲哚骨架的方法仍然是非常重要的。最近,麻省理工学院的Timothy F. Jamison教授在Org. Lett.上报道了Cu催化的芳香异腈与芳基硼酸高效地反应生成2-芳基吲哚骨架的过程。更值得一提的是,作者利用流动化学合成法成功了实现了该反应(图2C)。

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 2构建2-芳基吲哚骨架的方法

对于条件优化,作者在进行考察后发现使用0.1当量CuCl2作催化剂、1.5当量芳基硼酸作芳基化试剂、1.3当量 KOtBu作碱、THF作溶剂,在65 °C反应24h为最优条件。随后,在该最优条件下,作者测试了底物的试用范围。首先,作者测试了不同芳基硼酸的反应情况(图 3)。从图中可以看出,体系具有非常好的官能团兼容性,官能团如硝基、甲氧基、三氟甲基、氰基、乙酰基等都能得以兼容。

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 3:芳基硼酸的底物适用范围

此外,作者测试了2-烯基芳香异腈的反应情况。芳环上取代基如氟、三氟甲基、乙酰基、氯、三氟甲氧基等都能得到兼容,显示了该反应具有广谱的底物适用范围(图 4)。

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 42-烯基芳香异腈的底物适用范围

随后,考虑到异腈的气味和毒性,作者尝试利用流动化学合成法(参考综述:J. Org. Chem. 201378, 6384Chem. Sci. 2010, 1, 675.实现2-芳基吲哚的构建。作者利用流动反应的方法,从化合物4出发,经一步脱水生成中间体1a,而后经Cu催化实现2-芳基吲哚的构建(图5

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 5:流动合成法条件优化

Cu催化的流动化学合成时通过流动搅拌容量反应器(continuous stirred tank reactor, CSTR)实现的,反应可以获得56%的产率,这与常规操作反应的产率55%是极为近似的(图6。将脱水过程与Cu催化过程串联起来,发现并无产物(5entry 1)。这可能是由于副产物酸和胺对随后的环化过程不利导致的。通过液液膜分离器可以帮助分离反应的副产物。碱如K3PO4的加入,可以观测到9%的产物(5entry 2)。同时利用干燥柱除去水,可以提升产率到19%5entry 3)。最后NH4Cl的加入可以除去剩余的副产物酸和胺,2-芳基吲哚化合物2a可以获得51%的产率(5entry 4),与标准产率55%类似。

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 6:流动法实现Cu催化的环化

4经两步连续流动合成(550mg/h)制备吲哚2a的整体装置如下(图7:实验证明,两步流动合成可以顺利地进行,产率为49%

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 6:两步流动合成装置

综上所述,Jamison教授在Org. Lett.上报道了Cu催化的芳香异腈与芳基硼酸高效地反应生成2-芳基吲哚骨架的过程。更值得一提的是,作者利用流动化学合成法成功了实现了该反应。反应产率较高,官能团兼容性好。这些均显示了该反应具有一定的应用前景。

文章链接http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.8b01132