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Phil S. Baran再发JACS:利用11步反应完成Teleocidins B-1-B-4的全合成

来源:化学加      2019-01-22
导读:近日,美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组通过简洁的11步反应完成了1-4的全合成,其合成策略涉及电化学芳基胺化、Cu-介导的色氨醇构建、C-H硼酸化和通过Sigman-Heck反应立体选择性构建季碳中心等,该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.(DOI: 10.1021/jacs.8b13697)上。

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Teleocidins B-12341-4Figure 1),是由Sakai课题组于1960年从细菌菌株(Streptomyces mecliocidius)中分离并报道的一类吲哚生物碱,具有活化蛋白激酶-CPKC)的活性,其结构通过单晶X-射线衍射确证。Indolactam V5)作为1-4的生物合成前体本身就是一个合成目标,其萜部分源于后期在C22位进行香草基化,然后进行Friedel-Crafts环化构建C19-芳基键。由于远端氨基酸大环的存在和双季碳中心位于萜烯片段的两侧,使得手性接力方法不可行,增加了立体控制的困难。目前,已有报道通过17-28步完成34的合成,但其中3个手性中心缺乏立体控制。近日,美国Scripps研究所Phil S. Baran课题组通过简洁的11步反应完成了1-4的全合成,其合成策略涉及电化学芳基胺化、Cu-介导的色氨醇构建、C-H硼酸化和通过Sigman-Heck反应立体选择性构建季碳中心等。

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 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

Teleocidins B的逆合成分析Figure 1

作者期望简化合成步骤并通过indolactam5)合成1-4。因此,作者选择将两个季碳中心从C-19/C-6C-22/C-7处断开,后续通过C-H官能团化连接。其中,通过与烯烃6Sigman-Heck反应,在不同的配体控制下构建C-19/C-6键的手性C-22/C-7键可以通过筛选不同Brönsted催化的Friedel-Crafts反应构建,其顺序与以前合成方法所采用的顺序以及生源合成顺序明显相反。目前,合成吲哚生物碱5的方法已有11篇文献报道7-15步,20-57收率)。作者设想了一种简化的合成方法,即以4-溴吲哚(7)为原料,采用电化学辅助的Ni-催化胺化(与8C-4),Cu-介导的氮丙啶亲核开环(与9C-3处)和碱诱导的大环化。

具体的合成路线Scheme 1):

作者以市售的4-溴吲哚(7)为起始原料,经乙酰化后得到10,尝试利用TokuyamaBillingsley等人开发的Ullmann条件在C-4处与缬氨酸进行C-N偶联,但未得到目标产物。随后,作者考察进行胺化的电化学方法,并以较低的收率得到加成产物11。通过条件筛选发现,L1为配体、DBU碱时最佳,可以实现400毫克的制备,若使用平行合成仪可达到> 1 g/h。随后,用K2CO3/MeI进行N-甲基化并脱去乙酰基保护,以82%的收率得到12TokuyamaChung等人的研究表明,将色氨酸侧链连接在吲哚的C3位需要大量的实验。在先前的研究中,为避免缬氨酸侧链的潜在差向异构化,可以直接用7进行氮丙啶开环。在Tokuyama的优化条件(无Lewis)下,以30%的收率得到色氨醇13,并生成了大量进攻甲酯侧链C3位而产生的酮副产物CuCl4.0 eq.)的添加对该关键转化的重现性和放大化是必不可少的(57%,克级规模;回收的原料再循环利用可将产率提高到67%)。

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(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了完成indolactam5)的合成,作者用干燥HCl脱除BocTBS保护基后,在LDA作用下实现大环内酰胺化。在N-甲基化后13中甲酯附近空间位阻增大,使其水解并不理想。最后,用酸将大环内酰胺化反应淬灭后直接得到565%),TIPS保护得到1472%)。通过五步反应完成生物碱580%)的构建,这也是迄今为止最短和最理想的合成路线。在得到足够量的14后,将其伯醇进行TBS保护得到硼酸化前体15,然后在配体L2作用下进行区域选择性C-H硼酸化81%,克级规模)得到16。最近文献报道,在Sigman-Heck氧化还原转化中,可以用配体进行立体控制的方式产生多种季铵中心。作者将其首次利用在复杂天然产物全合成中,分别用配体L3L4将硼酸17在改进的Sigman条件下得到非对映酮186.6:1 dr, 56%197:1 dr, 85%)。该反应成功的关键在于:1由于大量的质子去硼化反应,不需要再添加基于铜的共催化剂,216不能发生反应,说明游离硼酸是必需的3)加入2,6-叔丁基吡啶可以减少质子去硼化4利用混合溶剂体系(MeOH/THF=2:1最佳。Teleocidin B家族化合物的最后两个碳原子通过乙烯基锂加成/Boc完成(1820收率61%,1921收率94%)的。最后,利用BrönstedCSA)完成叔醇闭环得到所有四种teleocidin B天然产物(1-4)。经过广泛的条件筛选发现,通过简单改变溶剂可以实现对季碳中心的选择性。其中,20/CH2Cl21:1中可以63的收率得到42混合物(2.4:1.0,而HFIP溶剂将该比率反转为1.0:2.2,收率98;但对于21,其主要非对映异构体为33/1, 1.4:1.0)。

小结:Scripps研究所Phil S. Baran课题组通过简洁的11步反应完成了Teleocidins B-1~B-4的全合成,其中仅用7构建出骨架C-CC-N。为了避免非必要转化步骤而进行的关键切断依赖于C-H官能团化策略和实现片段固有基团的最大化利用。其合成特征在于:Cu-介导的色氨醇合成、碱诱导的大环化、区域选择性C-H硼酸化,以及复杂分子构建中的电化学胺化和Sigman-Heck反应的首次应用等。

撰稿人:爽爽的朝阳


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