Scheme 1 推测的Nyingchinoids A, B and D生源合成途径。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Nyingchinoids A-H是从Rhododendron nyingchiense中分离得到的一系列化合物。色烯4作为可能的共同生源合成中间体，通过光促[2+2]环加成可得到D(3)，但生成A (1)和B(2)的途径并不是那么明显。作者推测色烯4和氧气环加成生成的1，2-二氧六环5可能是并未被发现的合成1和2的中间体。分子内去芳构化切断弱氧氧键生成2，然后亲核进攻得到1。

生源合成中，需氧[2+2+2]环加成只被认为发生在Gracilioethers A和H的生物合成中，尽管此反应并未成功应用在此天然产物分子的全合成中。其他含1，2-二氧六环的天然产物是通过1，3二烯烃和单线态氧气的[4+2]环加成得到，或者通过自由基串联加成三线态氧气得到。

Gollnick团队曾报道富电子烯烃光催化需氧[2+2+2]环加成反应方法学，随后Miyashi课题组报道用双苯乙烯合成双环内过氧化物，所采用的光催化剂都是9,10-dicyanoathracene。Yoon课题组采用的Ru(bpz)₃²⁺作为光催化剂有效地拓展了反应的底物范围。Nicewicz使用三芳基吡喃盐作为光催化剂实现了苯乙烯-脂肪族烯烃的需氧[2+2+2]环加成反应(Scheme 2)。

 Scheme 2Nicewicz的光催化环加成-endo型过氧化串联反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先通过文献方法合成色烯4，然后作者尝试不同氧化条件将其转化成5。将4置于单线态氧环境中，可惜富电子的色烯部分并未被氧化，而异戊二烯部分被选择性氧化。然后尝试将4氧化成苯氧自由基，结果导致原料降解。于是将酚羟基用TBS保护，得到了作者认为可能在光氧化还原条件下会被氧化成正离子自由基的6。作者将Nicewize的需氧[2+2+2]环加成条件改进后(2mol% 4-MeO-TPT photocatalyst, DCE, 0 °C, 1 atm O₂, 470 nmLED)来氧化6，二十分钟后专一得到[2+2]环加成产物8，再用TBAF脱除保护基，以86%的产率得到天然产物Nyingchinoid D (3)。作者发现若将此反应时间延长至7h，则以60%产率得到单一的非对映异构体7。用TBAF脱除7的保护基，则可通过中间体酚氧负离子的分子内的去芳构化以92%的产率得到Nyingchinoid B (2)。再在TFA/DCM条件下通过酸催化重排得到Nyingchinoid A (1) ，产率58%。然后作者尝试将6一锅法转化成1和2，也取得了成功。6到1的转化生成了两个环，三个立体中心，四个碳氧键和一个碳碳键，且伴随着一个氧氧键和一个碳碳键的断裂。

Scheme 3. 仿生合成Nyingchinoids A, B和D（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者的实验清楚阐明了6的[2+2]环加成反应在4-MeO-TPT光催化剂的条件下是可逆的。环丁烷8在此条件下可以以71%的产率得到7，且伴随着C-11位置相对构型的翻转，这说明在进行[2+2+2]环加成反应之前，环丁烷已经完全裂解。Yoon在此前的报道中也发现了在强氧化光催化剂Ru(bpz)₃²⁺的条件下环丁烷裂解的现象。

Scheme 4.中展示了6的需氧[2+2+2]环加成机理。首先光催化剂4-MeO-TPT被蓝色LED光激发，使其氧化富电子的色烯，产生正离子自由基9，通过5-exo-trig环化产生非对映异构体自由基正离子12和10。非对映异构体10继续环化，通过中间体11生成环丁烷结构8，是动力学产物。非对映异构体12则不能还原环化，其捕获三线态氧，通过中间体13和14得到热力学产物7。随着时间延长，8又可重新被氧化返回过渡态11，通过逆[2+2]环加成开环，继而生成热力学产物7。强氧化能力的激发态4-MeO-TPT+(+1.74 V)被认为氧化8更优于裂环作用。通过密度泛函理论计算模型也支持了上述机理，计算结果认为自由基正离子9的5-exo-trig环化可逆以及7是热力学产物。

Scheme 4. 推测色烯6生成1,2-二氧六环7和环丁烷8机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者对比了 Nyingchinoid A (1)和其相关天然产物Rasumatranin D的核磁谱图，发现报道的结构15不正确(Figure 1)，即15中芳香环上取代基的位置和C11位置的构型应该修正为16中的结构，才能与Nyingchinoid A保持一致。H3和H11的耦合常数以及无NOE相关性也证明了16中环连接的反式关系。环丁烷天然产物17和Rasumatranin D同时被分离出来也说明其具有共同中间体色烯，即与Nyingchinoids具有相同的取代模式。

Figure 1. 推测Rasumatranin D的结构修正（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同样作者使用相似的方法合成了修正后的结构rasumatranin D (16)，首先合成出18，可见光催化需氧[2+2+2]环加成得到19。脱除19的TBS保护基得到中间体20，在TFA催化下得到Rasumatranin D(16)，与已报道的天然产物Rasumatranin D结构一致。作者通过合成的方法证明了上述结构修正的准确性。

Scheme 5. 仿生合成Rasumatranin D（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Jonathan H. George教授课题组成功地通过[2+2]和[2+2+2]环加成仿生合成了Nyingchinoids A, B和D，且修正了Rasumatranin D的结构，同时也发展了将环丁烷转化成1,2-二氧六环的方法。

撰稿人：暗夜卡宾