有机硼化合物广泛应用于化学合成、药物化学以及材料科学中，该化合物的合成受到化学家的广泛关注。α,β-不饱和羰基化合物的硼基化反应是合成该化合物最有效的方法之一。β-硼基羰基化合物的合成已经取得了不错的进展，但直接合成α-硼基羰基化合物仍然面临巨大的挑战。目前已有的关于直接合成α-硼基羰基化合物的方法包括：Lewis 酸催化环氧乙烷硼酸酯的1,2-硼酸转移反应(Fig. 1a)；烯基硼酸酯的氧化官能团化反应(Fig. 1b)；Lewis碱-硼烷与α-二氮羰基化合物B-H键的插入反应(Fig. 1c)。但这些方法起始原料的合成步骤冗长，这极大地限制了硼化合物的官能团化反应及其应用潜力。在上述背景研究的基础上，中国科学技术大学周晓国、汪义丰、傅尧团队报道了首例NHC-BH₃与α,β-不饱和羰基化合物的区域选择性自由基α-硼基化反应 (Fig. 1d)。

（图片来源：Nat. Commun.）

以肉桂酸乙酯1a和NHC-硼烷2a为模板底物，作者对反应条件进行反复筛选，发现20 mol% AIBN为最优自由基引发剂，50 mol%叔十二烷硫醇或20 mol% 苯基硫醇为最优极性反转催化剂，CH₃CN为最优溶剂，在80 °C条件下反应12 h，能以81%或77%的收率得到目标产物。值得一提的是，在最优反应条件下，各种Lewis碱-硼烷均能很好的适应反应条件，能以较高的收率得到目标产物(Table 1)。

（图片来源：Nat. Commun.）

在最优反应条件下，作者对各种α，β-不饱和羰基化合物的底物范围进行了考察(Table 2)。各种芳基、简单的烯烃、炔烃和各种β-杂芳基取代的α，β-不饱和酯能很好的适应反应条件，可以较好的收率得到相应产物。若增加1p的α-位的空间位阻，则会生成α-加成和β-加成混合物且β-加成产物为主产物。各种α，β-不饱和酰胺、α，β-不饱和酮和α，β-不饱和酸也能较好的适应反应条件，能以较高的收率得到相应产物。含手性恶唑烷酮的酰胺也能以优秀的收率得到相应产物，但其非对映选择性较低。有趣的是，1,6-烯炔1u和1,6-二烯1v取代的酰胺可发生硼化/环化串联反应，能以较低的收率得到6元内酰胺产物。同时，N-(2-乙炔基)肉桂酰胺也可发生硼化/环化串联反应，能以较高的收率得到相应的8元内酰胺产物。

 （图片来源：Nat. Commun.）

作者认为β-芳基可稳定烷基自由基，所以β-芳基的存在对该硼氢化反应的区域选择性起着重要作用。为了证实这个猜想，作者紧接着考察了β-烷基-α,β-不饱和羰基化合物的底物范围(Table 3)。令人意外的是，巴豆酸乙酯和巴豆酰胺仍能发生硼氢化反应，且得到的主产物为α-硼基化物。若使用PhSH作为催化剂，巴豆酸乙酯发生硼酸化反应的主产物变为β-硼基化物。值得高兴的是，β-环丙烷取代以及β-位位阻更大的α,β-不饱和羰基化合物只能生成α-硼基化物。

（图片来源：Nat. Commun.）

为了证明产物的应用潜力，作者又对目标产物进行了一系列的衍生化反应(Fig. 2)。通过还原、偶联等一系列反应，3r可被转化为呋喃-和吡啶-取代的四氢喹啉。此外，8元内酰胺产物3w可被转化为α-羟基产物7和更为稳定的α-硼基羰基化合物8。

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根据实验结果，作者推测可能的机理(Fig. 3)：在自由基引发剂AIBN的作用下，2a被转化为NHC-硼基自由基I。I与α,β-不饱和羰基化合物发生α-硼氢化反应，得到烷基自由基中间体II。然后，PhSH催化剂与II发生氢转移反应，得到硼氢化产物3和硫自由基。紧接着，硫自由基与2a反应，生成I和PhSH。再生的I和PhSH参与下一次循环。为了进一步阐明反应机制，作者进行了密度泛函理论（DFT）研究和动力学研究，发现β-芳基-α,β-不饱和羰基化合物能得到α-区域选择性产物取决于热力学上更有利的自由基α-加成步骤。而β-烷基-α,β-不饱和羰基化合物的α-加成产物则取决于驱动能量更上有利的氢原子转移步骤。

（图片来源：Nat. Commun.）

小结：中国科学技术大学周晓国、汪义丰、傅尧团队报道了首例α,β-不饱和羰基化合物的区域选择性自由基α-硼氢化反应。该方法通过简单易得的起始原料可以合成各种α-硼基酯、酰胺、酮和酸以及8元内酰胺化合物。通过密度泛函理论（DFT）研究和动力学研究，作者阐明了决定β-芳基-α,β-不饱和羰基化合物和β-烷基-α,β-不饱和羰基化合物区域选择性的关键步骤。

撰稿人：暖冬