活性天然产物在合成化学发展、生物医学研究与创新药物发现中一直扮演着重要角色。过去三十年中，接近50%的新上市创新药物来源于天然产物或其衍生物。天然产物的衍生化对构效关系研究和药物活性优化至关重要，而直接通过选择性的官能团化对天然产物进行后期衍生改造无疑是最经济高效的方法。此外，对于天然产物的后期衍生化也有助于快速、有效地构造出化学探针，帮助开展化学生物学研究，揭示新的生物靶点和作用机制。 

近年来，随着有机合成方法学与生物酶催化技术的蓬勃发展，涌现出很多在复杂底物上进行选择性官能团化的方法。这些方法极大地促进了天然产物“后期多样化衍生策略” (late-stage diversification)的发展。基于在天然产物后期多样化衍生方面的出色工作，近期北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组在美国化学会旗舰期刊《ACS Central Science》上发表了两篇背靠背文章，详细阐述了“后期多样化衍生策略”在天然产物合成与创新药物研发中的应用。

在第一篇以“Chrysomycin A Derivatives for the Treatment of Multidrug Resistant Tuberculosis”为标题的研究论文中（DOI：10.1021/acscentsci.0c00122），雷晓光课题组首先利用有效的“连续碳-氢键活化策略”（sequential C-H functionalizations）实现了一类结构新颖、独特的碳-芳基糖苷类天然产物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成（图一）。整个合成路线简洁、高效，只利用了10步化学转化就实现了三个复杂天然产物分子的“克级”全合成，比起之前其他课题组所报道的合成路线（18-30步），在合成效率上有了非常大的提高。

图一：天然产物chrysomycin A、polycarcin V和gilvocarcin V的高效全合成

在全合成基础之上，雷晓光课题组进一步利用“后期多样化衍生策略”，对天然产物进行了大量的结构优化、改造。利用多种不同的直接官能团化合成方法，包括美国Scripps研究所余金权教授课题组所开发出的“间位选择性碳-氢键活化策略”（Wang, P. et al，J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9269），成功地制备了33个结构新颖的天然产物衍生物（图二）。通过进一步与华东理工大学的张立新教授课题组合作，研究者发现该类天然产物及其衍生物具有很好的抗结核杆菌的活性。

图二：利用天然产物“后期多样化衍生策略”制备多个天然产物衍生物

肺结核病已经成为目前全球每年致死人数排名第一的传染性疾病，每年会导致大约1000万人的新增感染病例以及180万人的死亡病例。此外，多药耐药性和极端耐药性结核杆菌的出现，为结核病的治疗带来了更加严峻的挑战。在过去的40年中，只有两个治疗多药耐药性结核病的创新药物被开发出来。但是，考虑到临床试验的高消耗率，开发更为有效、且具有新的生物作用机制的抗结核药物，以克服目前广泛产生的耐药性是全球的迫切需求。

在此研究中，雷晓光课题组与合作者发现天然产物chrysomycin A （1）对于野生型和多个临床分离的多药耐药结核杆菌细胞株都具有良好的抑制活性（MIC=0.4 g/mL）。进一步对新合成的、结构新颖的天然产物衍生物的活性测试发现，衍生物(+)-64的活性比起原始天然产物有5倍的提高（MIC=0.08 g/mL）。令人兴奋的是，该类天然产物和衍生物在不同细胞株上都没有展示出明显的耐药性，暗示着这类天然产物很有可能是具有全新的生物作用机制（图三）。目前，雷晓光课题组正在进一步开展后继的化学生物学研究，希望可以发现该类天然产物的生物靶点并详细阐明抗菌的分子机制。同时，雷晓光课题组也在积极地推进基于该类天然产物的后期创新药物开发。

 图三：发现多个抗耐药结核杆菌的候选药物分子

在该文章中，雷晓光课题组博士生吴凡和已经毕业的张静博士，以及中科院微生物所的宋福行研究员为文章共同第一作者，雷晓光教授为通讯作者。此外，华东理工大学的张立新教授科研团队，美国Scripps研究所的余金权教授，以及雷晓光课题组博士生王三山也为该工作做出了重要贡献。该工作主要得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金、北京市卓越青年科学家项目，以及北大清华生命科学联合研究中心的资助。

在第二篇以“Late-Stage Diversification of Natural Products”为标题的展望型综述（Outlook）中（DOI：10.1021/acscentsci.9b00916），雷晓光课题组应邀撰写文章，详细总结了天然产物后期多样化衍生的发展历史并同时展望了未来的应用前景。该综述强调该策略在合成方法学的发展、药物先导化合物的优化、生物靶标的鉴定、蛋白-蛋白相互作用的调控、以及天然产物生物合成途径探索等方面的重要作用。文章同时指出天然产物后期多样化衍生策略的广泛应用仍然受制于目前合成方法在选择性等方面所存在的问题，仍需要进一步的发展高选择性的化学方法和催化剂，其中选择性C-H键活化方法、光催化方法、以及生物催化方法 (biocatalysis) 在这一领域具有巨大的发展前景（图四）。为了充分挖掘天然产物后期多样化衍生的应用价值，各个领域需加强合作。随着化学方法的丰富，天然产物后期多样化衍生的新机遇和新应用也将不断涌现。

图四：不同合成方法在天然产物后期多样化衍生中的应用

在该综述文章中，雷晓光课题组毕业博士生洪本科博士为文章第一作者，雷晓光教授为通讯作者。北京大学化学院罗佗平教授在文章撰写过程中给予了重要帮助。该工作也得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、北京市卓越青年科学家项目、以及北大-清华生命联合中心的资助。

以上两篇文章将在2020年5月出版的《ACS Central Science》期刊上作为封面文章一起发表。

文章链接：

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.0c00122

2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00916