欢迎来到化学加!萃聚英才,共享化学!化学加,加您更精彩!客服热线:400-8383-509

专业的精细化工医药产业资源供需及整合平台

上海药物所李佳/贺晓鹏团队在生物活性物质精准识别与靶向治疗研究中取得系列研究进展

来源:上海药物研究所      2020-10-21
导读:近日,中国科学院上海药物研究所李佳研究员团队与华东理工大学贺晓鹏教授团队在生物活性物种的精准检测与靶向治疗等生物医学应用领域取得了阶段性研究进展。相关成果相继在线发表于高水平期刊《化学科学》(Chemical Science;IF 9.556)、《配位化学评论》(Coordination Chemistry Reviews;IF 15.367)、《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society;IF 14.612)。

  生物体内各种各样的内源性活性物质 (离子、酶和蛋白质等)在生命体内起到重要的生理功能。当发生病理性改变时,体内生理平衡被打破,活性物种的表达和生理分布随即发生变化。因此,研究探索生物活性物质的异常产生、生理分布与生物功能对相关疾病的诊断与治疗意义重大。如今,利用荧光探针体系可视化监测各类活性物质已成为化学和生物学等交叉学科的热点研究领域之一。

  半乳糖苷酶(β-galactosidase,β-Gal)是一类可以特异性作用半乳糖苷键的水解酶,在细胞衰老过程以及原发性卵巢癌发生时异常高表达,可作为这两种生理病理过程发生时的生物标志物。目前针对Gal的检测主要集中在揭示目标酶是否存在及其活性检测,对不同生理过程中胞内时空分布定位却鲜有涉及。

图1. NpG@HSA的构建策略及其在卵巢癌细胞与衰老细胞体系的β-Gal检测与超高分辨成像

  研究人员基于前期开发的蛋白质杂交策略(Chem.Sci.,2020, 11, 1107-1113),将酶切型光致变色糖基探针NpG与白蛋白HSA通过主-客体自组装的方式构建了荧光复合探针NpG@HSA。β-Gal可将NpG@HSA的半乳糖基团裂解,释放荧光,从而实现对β-Gal的检测。借助NpG@HSA,研究团队成功实现了对卵巢癌与正常细胞以及衰老细胞与正常细胞中β-Gal的活性的有效检测与区分,有望转化成β-Gal荧光检测试剂盒产品。随后,得益于反应后产物NpM@HSA具备的优异光切换特性,利用STORM超高分辨成像技术,团队进一步实现了不同生理病理情况下β-Gal的胞内精准定位,相比于宽场荧光显微镜图像,超高分辨图像具有更高的成像分辨率,达74 nm(图1)。NpG@HSA为胞内活性组分的超高分辨定位提供了新的思路与化学工具(J.Am.Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c05379)。

  过氧亚硝酸盐(Peroxynitrite,ONOO-)是由超氧阴离子自由基和一氧化氮自由基形成的具有高活性的活性氮物种,是许多体内循环途径的信号传导分子。研究表明,过氧亚硝酸盐被认为是包括炎症、癌症和神经退行性疾病等许多疾病的关键致病因子与生物标志物。所以,灵敏、特异性地检测过氧亚硝酸盐并根据检测结果精准释药对疾病的早期诊断与治疗预后具有重要意义。

图2. 基于Pinkment的荧光探针(Probe 1-6)与荧光前药分子(Probe 7,8)结构式及其在细胞水平过氧亚硝酸盐检测与药物释放以及体内成像的示意图

  研究人员基于Pinkment荧光团母核结构,设计合成了6种荧光探针(Probe 1-6),均实现了对胞内ONOO的外源性、内源性的灵敏检测,其中Probe 6还可实现对小鼠急性炎症模型中ONOO异常表达时的灵敏检测。随后,团队基于此开发了针对ONOO的荧光前药分子Probe 7与Probe 8。其中,基于Indomethacin的荧光前药分子Probe 8 不但可实现对ONOO的检测,而且可根据ONOO的异常表达实现药物释放,缓解炎症症状,实现诊疗一体化(图2)。未来,团队希望基于Pinkment的合成平台可用于其它双重生物活性分子检测、亚细胞器靶向与生物诊疗前药探针的开发研究中(Chem. Sci., 2020, 11, 8567-8571)。

  基于合作团队前期在新型荧光探针用于生物标志物检测领域的研究工作,近日团队还受邀撰写了题为“Fluorescent probes for the imaging of lipid droplets in live cells”研究综述文章(Coord. Chem. Rev., 2021, 427, 213577)。

  以上研究工作主要在中科院上海药物所李佳研究员、华东理工大学贺晓鹏教授、张隽佶副教授以及英国巴斯大学Tony D. James教授的指导下,由华东理工大学韩海浩博士(药物所及华理联培生)、柴先志博士、博士研究生田贺、英国巴斯大学Maria Weber博士以及美国德克萨斯大学奥斯汀分校Adam C. Sedgwick博士等人协作完成,并得到了华东理工大学田禾院士、美国德克萨斯大学奥斯汀分校Jonathan Sessler教授等人的指导与支持。

  相关同步辐射测试与超高分辨成像测试分别得到了上海光源BL19U2线站李娜博士与蛋白质科学研究(上海)设施于洋、李瑶、王艳等老师的大力支持。

  以上研究工作得到了国家自然科学基金重大研究计划、优秀青年科学基金,上海市科技重大专项、上海市国际合作与交流项目等基金项目的资助。

  文章链接:

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c05379

  https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2020/sc/d0sc02438d

  https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010854520307724


声明:化学加刊发或者转载此文只是出于传递、分享更多信息之目的,并不意味认同其观点或证实其描述。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益,请作者持权属证明与本网联系,我们将及时更正、删除,谢谢。 电话:18676881059,邮箱:gongjian@huaxuejia.cn