“目前的这个体外培养体系，只能支撑猴胚胎体外培养到20天。” 在位于呈贡的昆明理工大学灵长类转化医学研究院里，季维智院士“遗憾”地对前来采访的记者说：“如果时间能再长，就意味着可以体外生产‘人造器官’。”

就在几天前，季维智因其在生命科学的巨大成就获得了2019年度何梁何利基金科学与技术进步奖。此前，他在优化非人灵长类体外研究技术体系，优化灵长类干细胞分离、规模化培养技术体系，创制多种复杂疾病灵长类动物模型等取得的一系列成就多次震惊了世界。

35年与猴子相伴，专注灵长类生殖生物学研究，成果卓越——季维智以“纵有疾风起，人生不言弃”来形容自己的科研生涯。

破解“天机”，构建生命科学新平台

季维智高中毕业后先当知青，再当工人，1977年恢复高考后才考入云南大学生物系，1982年大学毕业，进了中国科学院昆明动物研究所，从此进军灵长类生殖生物学研究。

灵长类生殖生物学——当时国内还没有这个学科，昆明动物研究所也没人碰过这类研究课题，季维智成为第一个“拓荒者”。

“对灵长类辅助生殖技术的探索与发现，还有灵长类胚胎发育调控机制的建设与完善，几乎占据了我们研究的全过程，步步都是难关。”季维智说：“直到2001年，我们才终于搞清楚季节、激素、年龄以及胚胎培养成份影响灵长类胚胎发育的机制，并在世界上首次报道；2017年，又在《Cell Research》上首次揭示了猴早期着床前胚胎发育过程是去甲基化的同时发生了再甲基化的动态过程。仅在优化非人灵长类体外研究技术体系、探索胚胎早期发育调控新机制方面，就前后在世界顶级科学杂志上发表了49篇研究论文，奠定了灵长类动物生殖发育研究的理论基础。”

在突破生殖机理研究的基础上，季维智团队利用体外受精和培养，率先揭示了猴生殖成熟、胚胎发育与年龄、激素和季节等因素的相关性，优化了猴胚胎体外培养体系。

这个体系帮助我们克服了灵长类体细胞核移植的瓶颈，首次实现了猕猴体细胞克隆胚胎在体外发育至形成囊胚。季维智团队的研究人员介绍说，他们通过对早期胚胎甲基化研究，发现了猴 8 细胞胚胎甲基化水平与胚胎的正常发育密切相关，如果供体细胞核甲基化异常，或者再程序化受损，就会影响克隆胚胎正常发育。研究还发现，在猕猴早期胚胎发育的去甲基化过程中，同时发生再甲基化，其中DNA 甲基化酶和去甲基化酶的时空差异表达是导致这一现象的原因之一，干扰甲基化酶的表达，能促进早期胚胎的发育。

这些研究成果，颠覆了经典学说认为“胚胎早期发育中只存在去甲基化”的理论，否定了美国科学家认为“灵长类克隆胚胎发育不能超过 8 细胞”的断言。

季维智率领团队建立的这个新的体外培养体系，能够支持食蟹猴的胚胎在受精后体外发育20天。正是这“20天”，高度重现了食蟹猴体内胚胎发育过程，揭示灵长类动物早期胚胎发育的多项“天机”：证明灵长类动物胚胎可以在没有母体支撑的情况下体外发育至原肠运动，提供了灵长类动物早期胚胎发育过程中羊膜细胞的基因表达特征，重新定义了灵长类动物早期胚胎多种细胞类型。

“这一系列成果开辟了崭新的研究平台——以灵长类动物模型，为人类深入认识胚胎发育机制提供科学数据，为人类早期胚胎发育异常的临床药物研发和再生医学研究提供新工具。”季维智团队的研究人员总结说。

创新跨越，树起生命科学里程碑

2012前后，“靶向基因编辑”成为生命科学领域的“热词”。

“科学家在小鼠身上的实验都很成功，但用在猴子身上就不灵了。” 季维智团队的研究人员介绍说：“因此，非人灵长类的靶向基因编辑是一个跨越。”

2014年，季维智团队率先在 《Cell》发表了靶向基因编辑猴论文，宣告在国际上首次成功获得了食蟹猴和猕猴的基因编辑模型，被《Cell》评价为2014 年最佳论文，这一成果选入了《MIT Review》2014 年世界十大科技进展。这只靶向基因编辑猴作为《Nature》2014 年世界最成功的“8 大事件”之一，成为生命科学领域的“齐天大圣”，为人类疾病模型建立竖起了一座里程碑。

“这样的跨越源自未雨绸缪，早在2010年，我们就获得了中国首例表达GFP蛋白的转基因猕猴，这为后续的靶向基因编辑技术在灵长类的应用打下了坚实基础。”季维智说。

2014年后，季维智团队不断采用靶向基因编辑技术建立灵长类动物模型，先后获得了世界首例转基因帕金森病猴模型、首批基因敲除的杜氏肌营养不良症猴模型、首个基因编辑瑞特综合征猴模型，2018年获得基因敲入的食蟹猴，走进了基因敲除、敲入的“自由王国”。其时，就采用靶向基因编辑技术建立灵长类动物模型，季维智先后在世界顶级科学杂志发表了12篇研究论文，开辟了一条“采用靶向基因编辑技术，获得非人灵长类复杂病动物模型，探索人类疾病致病机理和治疗新方法的研究体系”的新途径。

2015年，季维智团队就全球首次获得嵌合体和早期生殖细胞嵌合的食蟹猴胚胎干细胞系；建立了规模化的三维悬浮培养体系和规模化三维心肌细胞分化体系；构建了灵长类多能干细胞的神经细胞分化技术体系；建立了猴胚胎干细胞和体细胞核移植胚胎干细胞资源库。在这方面发表19篇研究论文，为灵长类多能干细胞系的分离、应用和相关研究奠定了重要的基础。

率先垂范，做生命科学铺路石

季维智曾是云南省中青年学术和技术带头人，2014年起任昆明理工大学特聘教授、灵长类转化医学研究院院长，2017年当选中国科学院院士。同时肩负着 “国家干细胞研究指导协调委员会”专家、“国家重大科学研究计划生殖与发育专家组”成员、“国家实验动物研究委员会”专家组成员和973项目首席科学家的重任。

《Science》《 Nature》《Cell》《Cell StemCell》《PNAS》《JBC》《Stem Cell Reports》《Biomaterials》《Stem Cells》《Biol. Reprod》《Hum. Reprod》等杂志上以通讯作者或第一作者发表的70 多篇SCI收录论文，凝聚着季维智30多年的汗水、心血和智慧，写满了专注、坚持和执着。从研究员到访问学者，从专家到院士，季维智始终坚守自己的科研阵地，从创新的“追逐者”蝶变为创新的“引领者”，2015年获得中国细胞生物学会授予终身贡献奖，2016 年中国细胞生物学会干细胞分会创新成果奖。

对于获得何梁何利基金科学与技术进步奖，季维智说：“我是搞基础研究的，基础研究永远在路上，没有功成名就的时候。”

鉴于非人灵长类动物在生理及行为学方面与人类的高度相似，人类疾病的灵长类动物模型对探索疾病的致病机理和治疗有重要意义。但是前路还很长很长，季维智团队的科研人员解释说：“譬如干细胞治疗疾病，尽管时下被一些医疗美容机构当作噱头炒作，但对干细胞多能性的研究才刚刚起步，干细胞用于治疗的安全性问题也有待研究。”

“干细胞不是‘药神’！”季维智说：“应用于临床还为时尚早。”

季维智说：“经过这么多年的打造，现在的昆明理工大学灵长类转化医学研究院科研基础、团队、技术实力在全国乃至世界有的研究领域并跑，有的领跑。自己率先垂范，只希望团队的年轻人在科研上能飞得更高，走得更远。”

参考资料

【1】微信公众号“科技彩云南”（ID：gh_a38e01289fab），科技动态｜季维智：做生命科学的铺路石