一般我们置换溶剂，常规的考虑有几个方面：

1、下一步操作，选用什么溶剂？

2、上一步的溶剂残留多少合适？这个spec设置多少合适？

3、夹带操作终点如何确定？夹带多少次？怎么去设置这个循环？

虽然你是一个工艺老司机，但是你确定你真的在这个问题上已经非常老练？答案肯定是未必

   一般有不少人会开发打浆工艺，有时候直接把溶剂浓缩干，再加入新的溶剂。这个可能小量的时候可以考虑，但是一旦到大釜，直接浓缩干，物料热稳定性是一方面，还有物料结块，不好再搅开是另一个问题，一般很少会这么操作。

   这里面有一个技巧：我们可以查查资料，看看我们选的这两种溶剂，有没有共沸点？共沸温度是多少度？共沸点下，各组分占多少含量？  这是溶剂的本质问题，了解了它们，对于我们判断如何操作，很有意义。判断夹带的温度，夹带的次数。

   如果原溶剂沸点比较低，或者共沸中占得比例很高，那么你的夹带会比较简单。如果原溶剂沸点高，或者共沸中，原溶剂占比很少，那么夹带会比较困难。 我们可以根据共沸资料，重新思考我们的夹带溶剂，选用夹带效率比较高的溶剂。

 举一个以前经历过的案例：

  原始工艺，反应溶剂是甲醇，浓缩析晶，置换成乙酸乙酯打浆。原工艺反复夹带4次，一次4V， 过程非常繁琐。浪费时间，浪费溶剂。我们先从基本性质入手。甲醇的沸点是64.7°C，乙酸乙酯的沸点是77°C，相差并不是非常大。其二，我们查一下两者是否能共沸？

   经过查阅，发现MeOH和乙酸乙酯可以共沸，共沸温度是62°C，其中甲醇占比49%，接近1:1。考虑到两者沸点差别不是很大，我们思考是否醋酸异丙酯更合适。首先醋酸异丙酯沸点89°C，相对乙酸乙酯有更大的沸点差距。进一步查了一下醋酸异丙酯和甲醇的共沸数据：共沸点65°C，其中甲醇占比80%。显然共沸夹带甲醇的能力，醋酸异丙酯远强于乙酸乙酯。并且在后续的打浆操作中，醋酸异丙酯和乙酸乙酯并没有太大的除杂差异。所以最终将乙酸乙酯更换成醋酸异丙酯。

接下来的问题是，置换多少次合适？甲醇的残留量多少合适？对于这个问题，甲醇的含量过大，我们考虑到可能母液损失会大。我们首先简单的做了几组溶解度数据：

总结：

1. 通过溶解度测试表明，在MeOH/iPrOAc（1:16下），母液assay一般达到0.2%（8V母液约损失1.5-2%）

2.在MeOH/iPrOAc（1:8下），母液assay一般达到0.37%（8V母液约损失2-3%）

3.随着甲醇含量增加，损失明显增加

 初步数据表明，甲醇比例提高，其实对损失并没有想象中那么大，于是我们用较大量实际操作了一下，第一次浓缩，将反应体系完全浓缩干，然后加入甲醇，再加入醋酸异丙酯，搅拌，最终测上清液损失，发现确实残留5%MeOH损失也不大，所以MeOH 的spec由原来的0.5%提高到5%， 放宽指标，可以给操作释放压力，工人操作起来也更加简单，也给工艺留下足够空间，更加有弹性。

紧接着我们考察夹带几次MeOH能够达到指标，经过几个批次的数据，我们测试了每一次夹带的MeOH残留，结果发现置换效果极好，基本一次就够了。

多批次考察夹带几次，可以将甲醇控制在合格范围：

总结：

1. 目前溶剂残留显示，第一次浓缩后，只有0.28%，后续再浓缩MeOH完全消失。

2. 初步数据表明，基本上浓缩两次就可以将MeOH除干净（将进一步重复收集，观察多批次数据）

最后我们工艺定为夹带一次就够了。 

经过这些数据收集，我们对工艺的夹带有了深入的了解，由原来的4次置换变成一次置换，提高了效率，缩短了工期，并且工艺也变得更加robust。 

通过这个案例，对于夹带工艺，大家是否已经明白应该从哪些个角度去思考？要收集哪些数据？手握这些数据，我们的工艺就经得起挑战，而不是拍脑袋进行设计的。

要想把工艺做好，我们尤其要关注本质问题，包括溶解度，沸点等，只有知道了这些本质的参数，我们才好去判断如何选择体系。 这些基础数据是我们开发工艺的基础。千万不要以为自己是老司机，就可以拍脑袋。没有这些理论知识支撑，能把工艺做好也是

参考资料

[1]微信公众号有机合成交流（ID：everyday-oc），关于溶剂置换的思考