说起新中国科学成就，人们总会提及“人工全合成结晶牛胰岛素”，因为它是我国科学家在极其艰苦的条件下，在基础科学领域完成的“世界第一”，得到了众多西方科学家的高度评价。不过，这一成就虽然被写入了教科书，但大多数国人对其研究过程并不了解。

近日，记者来到中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，采访了87岁高龄的张友尚院士，当年，他参与了这一项目，并在天然胰岛素拆合工作中做出了贡献。从那以后，他的人生便和胰岛素结缘：上世纪70年代，他发现了胰岛素的活力片段——去六肽胰岛素；1981年，他利用酶促半合成方法得到了去六肽胰岛素的结晶；从1987年起，他开始研究基因工程，通过甲醇酵母完成了人胰岛素的超高表达……这些成果，为开发用于治疗糖尿病的胰岛素药物作出贡献。

尽管取得这么多成果，但张院士的心里一直有一个遗憾，在天然胰岛素拆合工作中，他所在的课题组其实离诺贝尔奖只有一步之遥，却最终失之交臂。张院士说：“这是一个教训。 ”他认为，我国应给予原创性研究更大的支持，他坚信，中国科学家一定能拿到诺奖，而且远不止一次。

张友尚院士是生物化学与分子生物学家，长期从事蛋白质结构与功能的研究，取得了丰硕成果：对重合成胰岛素的粗产物进行了分离纯化结晶，表明重合成分子具有与天然胰岛素分子一样的空间结构；利用酶促方法合成了胰岛素类似物，有多项研究成果发表于《自然》（Nature）， 《生物化学杂志》（Biochem. J）等国际知名学术期刊上；建立了猪胰岛素制备的新工艺，并研究胰岛素的分子进化；用啤酒酵母和甲醇酵母表达人胰岛素，前者获国家专利，后者申请了国家专利及欧洲专利；利用酵母表达和酶促合成得到了单体去四肽胰岛素，获国家专利；酶促方法合成表皮生长因子及其类似物；曾研究烟草花叶病毒蛋白亚基的晶体结构。

最近几年，年过八旬的张院士仍在指导科研人员，从事多肽合成研究，尝试用内含肽方法来合成催产素、加压素、促性激素等有重要临床应用的多肽，目前已取得了有价值的成果。

胰岛素人工合成被列为“601号”机密研究计划，他们“压力山大”：必须在4年内完成被国际权威学术期刊评为“近期不可能做到的事”

1957年，此前在兰州医学院做生物化学老师的张友尚考上中科院研究生时，担任中科院上海生理生化所副所长的是著名生物化学家、剑桥大学博士王应睐。1958年，王应睐筹备创建了中科院上海生物化学研究所，并出任所长。当时，上海生化所被誉为“小剑桥”，除了王应睐外，所里还有曹天钦、邹承鲁、张友端等三位剑桥大学博士，以及从美国归来的钮经义、王德宝两位博士。

1958年，张友尚正跟随曹天钦做肌肉蛋白研究，“大跃进”运动开始了。中科院各个研究所都开会讨论：如何在科学上实现“大跃进”，做出“世界第一”的成果。 1958年夏季的一天，中科院上海生化所的高级科研人员聚在一起，就如何选择一个振奋人心的重大课题开始了 “头脑风暴”。会上不知是谁提出“要人工合成一个蛋白质”，这个想法立刻得到了与会者的认同。 1955年，英国生化学家桑格完成了胰岛素的一级结构测定工作，胰岛素成为第一个被确定化学结构的蛋白质分子。因此，“人工合成一个蛋白质”这个构想就被进一步细化为“人工合成胰岛素”。

根据当时的科技水平，要用化学方法在实验室里合成胰岛素是非常困难的。 1958年，国际权威学术期刊《自然》在评论文章中写道：“人工合成胰岛素还不是近期所能做到的事。”当时，上海生化所的高研人员最初把完成时间设定为20年，但在生化所的群众讨论会上，这一世界难题的完成时间被缩短为5年。很快，该课题得到了党和国家领导人的关注，在周总理的亲自过问下，它的完成时间又被缩短为4年。 1958年12月，胰岛素人工合成课题被列入全国1959年科研计划，并获得了国家级机密研究计划特有的标志——代号“601”。

天然胰岛素拆合成功，完成了连诺奖得主都无法成功的实验，却最终错失诺贝尔奖，他反思：这是一个教训

时不我待，中科院上海生化所立即成立五人领导小组，曹天钦任组长，张友尚作为青年科研人员代表也位列其中。经过讨论，他们制定了“五路进军”方案——由四位高研人员领衔五个课题组，通过五种途径摸索人工合成胰岛素方案。张友尚加入了邹承鲁领衔的天然胰岛素拆合组。

据张院士介绍，胰岛素由51个氨基酸构成，它们按一定的顺序接成A、B两条链，A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸，两链之间通过2个二硫键相连，A链中另有1个二硫键的内部连接。这是桑格测定的胰岛素一级结构。胰岛素还有二级结构和三级结构，其空间结构十分复杂。

天然胰岛素拆合组的任务，是将天然胰岛素的A链、B链上的3个二硫键打开，从而把胰岛素拆成两条链，随后把它们重新合成。如果重合成的胰岛素具有生物活性，那就为人工全合成胰岛素指明了一条路径——科研人员可以分别合成A链、B链，再将这两条链配对，合成有生物活性的胰岛素。

诺贝尔化学奖得主维格纳奥德（Vigneand）曾多次做过这个拆合实验，但没有一次成功，张友尚等人面临的困难，可想而知。然而“奇迹”出现了，年轻的科研人员杜雨苍解放思想，摒弃了将3个二硫键依次打开的常规途径，而是将它们一下子全部打开；再把pH值调高，促使这两条链重新配对。结果实验表明，重合成的天然胰岛素具有1%的生物活性。“这说明，实验粗产物的99%是错误配对，而1%的配对是成功的。 ”张院士解释说。

1959年夏天，拆合组将难题交给了张友尚，要他分离纯化这个粗产物，提升它的活力。张友尚想到了一种名叫“纸层析”的蛋白质分析方法，用它来进行萃取，并成功将胰岛素活力提高到了5%-10%。

张友尚再接再厉，将胰岛素装进透析袋，经过24小时过夜透析，他终于在光学显微镜下看到了重合成胰岛素的结晶！这说明，“五路进军”方案中的胰岛素拆合之路走通了，“人工全合成结晶牛胰岛素”从此有了一条正确的合成路径。

1961年1月，张友尚和杜雨苍、邹承鲁等人共同发表了关于该成果的论文。然而，这个成果其实揭示了一个普遍性原理，即“蛋白质的一级结构决定其高级结构”。这是因为，胰岛素有三级结构，他们只在一级结构层面将A、B链配对成功，就得到了有活力的重合成胰岛素，这说明胰岛素的高级结构信息包含在一级结构中。可惜的是，他们没有在论文中提出这一原理。而就在同一年，美国科学家安芬森（Anfinsen）在完成核糖核酸酶的拆合工作后提出了这个原理，并于1972年获得诺贝尔化学奖。

“我们的实验难度其实比安芬森的更大，但我们没有把这个科学发现上升到理论高度。这是一个教训。 ”张友尚院士对记者说道，“科研人员有了新发现后，应该进一步思考，它是否揭示了某种普遍性的科学原理？ ”

发现单体速效胰岛素，可惜专利尚未转化，他遗憾：胰岛素合成我们是世界冠军，但合成产业方面西方却走在我们前面。

1971年，王应睐所长受邀去英国参加纪念胰岛素发现50周年的学术会议，为准备发言报告，张友尚和同事们利用半合成方法研究胰岛素结构与功能的关系，并在很短的时间内取得成果，发现了胰岛素的活力片段——去六肽胰岛素。

从那时起，生化所成立了胰岛素研究组，张友尚是首任组长。在实验室工作之余，他还多次到山东兖州肉联厂，指导工厂用磷酸钙凝胶吸附的新方法生产猪胰岛素，这一方法较原有工艺更加简便，大幅节省了胰岛素药物的生产成本。

1981年，张友尚与同事们利用酶促半合成方法，得到了去六肽胰岛素的结晶，这是一项国际领先的成果，发表在了《自然》杂志上。就像一位国际同行说的，他带领团队“在陈旧的玻璃仪器中做出了世界级工作”。

从1987年起，张友尚开始研究胰岛素的基因工程和蛋白质工程。这类工程通过DNA重组技术，利用微生物大规模生产人胰岛素，从而取代了动物胰岛素药物。在这一国际趋势的影响下，张友尚带队完成了人胰岛素在酿酒酵母中的高表达，也就是说，酿酒酵母被“基因改造”为人胰岛素。此后，他又看中了甲醇酵母，在这种微生物的发酵罐里完成了人胰岛素的超高表达。

然而，人胰岛素并非胰岛素药物的发展终点。张院士说，人胰岛素在注入人体后，会聚合成二体和六体，不能迅速进入血液，所以降血糖的时间与体内胰岛素相比有所滞后。这些年，国外制药企业开始研制 “单体速效胰岛素”，它们的聚合度很低，降血糖时间非常接近于体内分泌的胰岛素。“其实，早在1976年，我们就报道了第一例单体胰岛素——去五肽胰岛素，但当时对它的临床价值认识不足，没有及时开发。 ”张院士说。几年前，他又带领团队开发出另一种单体胰岛素——去四肽胰岛素，并申请了发明专利。

可惜的是，这一专利还没有得到转化。 “开发一种新药的周期很长，资金投入又大，所以国内企业不太愿意开发，更愿意用国外到期的专利，生产已有的药物。 ”张院士说道，“你看，胰岛素是我们先合成的，是‘世界冠军’，但西方在胰岛素合成的产业化方面走在了我们前面。 ”在他看来，我国应加大对原创性研究的支持力度，并积极推动专利转化，这样中国科学家才能拿到更多的“世界冠军”。

父亲严于律己刻苦钻研，影响子女一生

“让你久等了！ ”当张友尚先生走进办公室时，记者暗暗吃了一惊：87岁高龄，走路却不需要搀扶，一口带京腔的普通话里，没有老年人常有的缓慢、含糊。当得知张先生如今几乎每天来上班，而且是骑着电瓶车到单位时，记者惊讶得张大了嘴巴。

生化与细胞所领导多次提出，希望他不要骑车，但张友尚仍固执地坚持自己的习惯。 “我觉得骑车没什么不安全，对环境也没污染，于人于己都是有利的。 ”

为骑电瓶车做了“辩护”后，张院士聊起最近的经历。 “10月底，我去北京参加了北大医学部百年校庆。 1950年到1954年，我在北医做生化科助教，那时，我父亲也在北京，在协和医学院做内科医生。 ”

谈及父亲，张院士显得很低调，但其实，他的父亲张孝骞院士鼎鼎有名，是首屈一指的内科专家、我国胃肠病学创始人，曾任湘雅医学院院长、中国医科大学（今中国协和医科大学）副校长，中国医学科学院副院长。张友尚出生时，他在北京协和医院工作，所以张友尚的老家虽然在湖南长沙，但从小在北京长大。

在张友尚的印象里，父亲对子女的管教十分严厉，训斥多而耐心说服少。小时候，他和姐姐、弟弟遇事只向慈祥的母亲倾诉，不敢让父亲知道。但是，身教胜于言教，父亲在平时表现出的严于律己、刻苦钻研的精神，深深感染着他的四个子女。等到他们长大成人，都走上科研道路后，父亲和他们的交流才多了起来，时常与他们切磋业务问题。在他的教导下，姐弟四人个个成才——张友尚是中科院院士；大姐张友端是剑桥大学博士，和张友尚一样也是生物化学家；二姐毕业于湘雅医学院，专攻放射医学；弟弟张友会曾任中国医学科学院肿瘤研究所所长。

张友尚还继承了父亲的一大爱好——听京戏，并擅长拉京胡。小时候，父亲每天晚上都带孩子们去戏院听戏，还请了老师教他们拉京胡。如今，张友尚每次看到电视里播放京剧节目，就会拉京胡伴奏。在研究所举办文艺活动时，张院士的京胡演奏总是“保留节目”。

少年时代一路辗转，读的都是名校

张先生之所以能取得杰出的科研成就，除了来自父亲的影响，还要归功于他所接受的中小学教育。他的少年时代，在战争的烽火中一路辗转，但每到一个地方，都会进入名校读书。

张先生就读的小学是北京孔德小学，由中国和法国合办，校长是蔡元培。 1937年，抗日战争全面爆发，本应升入孔德中学的张友尚不得不跟随父母回到了老家长沙。在长沙，张友尚考进了雅礼中学，该校与湘雅医学院类似，也是由美国耶鲁大学毕业生组织——雅礼会和中国合办的。 “雅礼中学所有的课程中，要数英文最好。英文课都是由耶鲁大学的毕业生教，他们不会讲中文，就直接用英文教，用的教材也是美国中学教材，这样我们学到的英语更符合美国人的语言习惯。 ”张先生说。在日后的工作中，一流的英语水平让他受益良多。

战火的迅速蔓延使张友尚在雅礼中学只读了一年。 1938年，担任湘雅医学院院长的张孝骞带领医学院师生，将学校迁到了贵阳。在那里，张友尚进入了中央大学实验中学读书。该校是南京的一所名校，老师都是中央大学毕业的，那时也内迁到了贵阳。

1943年，张友尚从中大实中毕业，考进了浙江大学化工系。为何报考化工系，而不是父亲精通的医学专业呢？张友尚回答道：“我当时觉得社会迫切需要工程师人才，就决定学工科。上中学的时候，化学老师讲课非常精彩，所以我报考了化工专业。 ”

对于儿子的选择，张孝骞没有反对，但仍对他没有学医感到惋惜。阴差阳错的是，张友尚从浙大毕业后，由于没有被分配到心仪的化工企业，又回到了长沙，进入父亲所在的湘雅医学院做生化助教。受生化科主任任邦哲影响，张友尚对生物化学这门学科产生了浓厚的兴趣。

1956年，周总理号召全面向科学进军，全国高校、科研院所第一次开展研究生招生工作。次年，在兰州医学院教生物化学的张友尚参加了研究生考试，被中科院上海生理生化研究所录取，开始了他真正的科研生涯。

受自由学风影响，对研究生少管多讨论

在生化所，张友尚被同事们称为 “才子”——他的英语非常好，古文也好，背得出很多古文名篇，是所里出了名的“笔杆子”。他的学术功底也很扎实，动手实验能力特别强。正因为此，张友尚得到了王应睐所长和曹天钦副所长的赏识。

1964年，张友尚被所领导选中，派往英国剑桥大学医学研究委员会的分子生物实验室（LMB）进修。当时，由于中苏关系恶化，国家开始向已与我国建交的资本主义国家派遣留学生。 LMB被誉为“诺贝尔奖的摇篮”，有13位诺贝尔奖得主出自这个实验室。来到那里，张友尚立即感受到了一种与国内截然不同的科研氛围。“那里的学术气氛特别自由，LMB有一个六位科学家组成的 ‘董事会’，他们只负责聘请有水平的研究人员，但从来不规定你做什么，所以科研人员完全自由，你对什么感兴趣，那就去研究好了。 ”

两年的英国进修生涯，对张友尚的学术思想产生了重要影响。在上海生化所，他带教研究生的思路和许多研究员不同，对学生通常“撒手不管”。生化所的退休研究员崔大敷回忆道，“张先生经常跟我说，带研究生不要管得太具体，不要告诉他应该怎么做，这样带不出好学生。你就告诉他为什么做这个东西、有什么意思，跟他讨论讨论、指指方向，下面让他自己去处理，出现了问题再讨论。 ”

对于如今研究生的论文发表要求，张院士也颇有看法。他觉得不能做太多的硬性规定，否则学生会对科研感到厌倦，还会造假。“我们不能给学生很大压力，要让他们对研究有兴趣，有了兴趣后就会去追问、探索，这样学生才不会造假，才能够很轻松地去发现一些新的成果。 ”

大事年表

1925年出生于北京

1943年考入浙江大学化工系

1948年大学毕业，回到长沙湘雅医学院生化科任助教，逐渐培养起对生物化学的兴趣

1950年到北京协和医学院生化科进修，随后到北大医学院生化科任助教

1954年服从组织分配，到兰州医学院执教

1957年考入中国科学院上海生物化学研究所，师从曹天钦

1958年参加人工合成胰岛素的研究

1961年中国科学院研究生毕业，任中科院上海生化所副研究员。与合作者一起发表论文《从胰岛素A及B链重合成胰岛素》

1964年赴英国剑桥大学医学研究委员会的分子生物实验室进修，师从英国皇家学会会员赫胥黎 （Huxley）和芬奇（Finch）以及诺贝尔奖获得者克卢格（Klug）

1966年结束在英国的访学，与英国科学家联合在 《自然》上发表论文

1978年 “人工合成结晶牛胰岛素”获中国科学院重大成果奖，为众多参与者之一；“胰岛素结构与功能及作用原理的研究”获全国科学大会奖，是项目负责人之一及第一获奖人；“胰岛素结构与功能的研究”获中国科学院重大成果奖，是项目负责人之一及第一获奖人。

1979年任中科院上海生化所副所长、研究员

1980年“胰岛素B22位的精氨酸可以被门冬氨酸所代替”获中国科学院自然科学二等奖，是第五获奖人

1981年 “结晶去六肽胰岛素、不同种属胰岛素及不同种属胰岛素受体的研究”获中国科学院自然科学三等奖，是项目负责人及第一获奖人

1982年 “人工全合成结晶牛胰岛素”获国家自然科学一等奖，为众多参与者之一

1985年在瑞士苏黎世联邦理工大学任客座教授，研究内容为“酶促多肽合成”

1987年被聘为中科院上海生化所分子生物学开放研究实验室主任兼学术委员会主任

1988年 “蛋白质和多肽的酶促合成”获中国科学院技术进步三等奖，是项目负责人及第一获奖人

1989年在澳大利亚路德维希癌症研究所任客座顾问，研究内容为 “酶促多肽合成”；随后在瑞士苏黎世联邦理工大学任客座教授，研究内容为“表皮生长因子的酶促合成”

1991年获中国科学院自然科学奖二等奖，授奖项目：胰岛素分子与其受体的结合部位

2001年当选中国科学院院士

2007年 “C肽对糖尿病微血管病变的疗效及重组人C肽的新药研发”获教育部科学技术进步奖二等奖，是第4完成人

2010年在东华大学指导完成两篇硕士学位论文

（原标题：胰岛素探索者张友尚 单体药物专利盼转化）

参考资料

[1] 新闻晚报，胰岛素探索者张友尚 单体药物专利盼转化