“众生睿创，是众生药业在创新药领域的追梦者和实践者”，众生睿创联合创始人兼总裁陈小新博士带着无限期许，描述了众生睿创在集团公司和时代中的定位，也为我们娓娓道来公司在创新药研发路上的经历、困惑与抉择。

陈小新博士

众生睿创成立于2018年10月，基于对呼吸系统和肝脏疾病病理生理的理解与洞见，聚焦于研发流感、禽流感、特发性肺纤维化和非酒精性脂肪肝炎（NASH）等重大疾患的全新疗法。

目前，公司拥有的治疗NASH和呼吸系统疾病等多个创新药物均处于临床前或临床阶段，其中国内首个获批临床治疗NASH的创新药物ZSP1601和首个治疗、预防甲型流感和人患禽流感的RNA聚合酶抑制剂ZSP1273已经分别进入临床II期、III期。

传统企业迈出谨慎一步

今年是众生睿创成立并专心耕耘创新药的第三年，回顾成立之初，一些困惑、思考与抉择，依然感慨万千。

众生药业也曾尝试布局抗肿瘤药物的研发。然而面对肿瘤领域激烈的竞争，陈博士坦言，“做肿瘤药我们一无先发优势，二无资源储备，三无市场根基，没有什么竞争优势。并且随着中国加入ICH，创新药的研发环境也正在发生深刻的变化，对于全球化程度高的企业来说道路更为宽阔——而这些不是一朝一夕就能够得到的资质。”

入局肿瘤药的BigPharma大都拥有强大的销售团队和强大的产品管线，尤其是当其肿瘤管线足够强大、肿瘤产品足够多的时候，就能够承担扎堆进入热门靶点所伴随的风险。无论是临床项目开展，患者募集，与医院协作，还是后续产品的市场推广，都可以极大程度上降低成本，增强产品影响力。

以肿瘤免疫治疗热门靶点PD-1来说，恒瑞的卡瑞利珠单抗是继默沙东、BMS、君实和信达之后第五个上市的PD-1抑制剂，但目前卡瑞利珠单抗是国内所有PD-1抑制剂销售额最大的PD-1抑制剂。所以，对于众生药业这样销售核心不在肿瘤领域的企业来说，布局肿瘤热门靶点则会面临巨大的市场挑战。

在选择方向的过程中，众生睿创一直在思考“我们所能做的”和“我们应该做的”。这一思考过程，是一个思维逐渐打开到收缩的过程。大家在对业界的焦虑和反思中不断叩问自己，我们能够研发哪些疾病的药？我们应该研发哪些疾病的药？

“在不断思考中，我们针对呼吸系统疾病和肝病这两大领域聚焦了目光，将精力集中在了NASH和甲型流感两种疾病上。”众生睿创作为众生药业创新药的追梦者和实践者，将创新的种子种在众生熟悉的土地中，迈出谨慎而又充满挑战的一步。

风口下的进退抉择

“在肝病领域，我们都知道丙肝已经被攻克，乙肝方面各大企业都在摸索和挑战，现有核苷类药物其实已经大幅改善乙肝的疾病控制状况，正在开展临床试验的联合用药，未来七八年时间内很有可能像攻克丙肝一样攻克乙肝。所以若现在入场其实已经晚了。但NASH领域目前还没有新药问世，我们的ZSP1601是国内首个获批临床的NASH药物，目前临床试验进展也在全国前列。”

实际上，非酒精性脂肪肝炎（NASH）是目前国际上为数不多没有任何标准疗法的常见疾病之一，全球范围内NASH的发病率为2%-3%。尽管据报道中国发病略率低于西方，但仍有庞大的患者群体，这部分未被满足的临床需求亟待重视。根据全球医药健康领域领先的行业咨询及市场调研机构EvaluatePharma预测，NASH治疗药物在2025年左右将会有400亿美金的市场。

而国际上虽有几种NASH药物已经进入临床III期试验阶段，但尚无专一新药获批上市。西方媒体指出，NASH新药开发目前胜少败多，Intercept虽然成为该领域进度最快的制药企业，其核心资产FXR激动剂奥贝胆酸也成为第一个在关键III期研究中达到试验终点的NASH新药品种，但由于奥贝胆酸有限的治疗效果和高发生率的瘙痒、LDL-c升高等安全性问题，FDA认为奥贝胆酸预期益处尚不明确，而且治疗收益并没有超过潜在的风险，因此不支持加速批准奥贝胆酸用于治疗NASH导致肝脏纤维化的患者。

再观国内，前几年随着其他赛道逐渐变得拥挤，对于选择研发方向的初创研发型公司来说，NASH依然是一个比较好的入口。但到了2020年10月，国内开发NASH药物的生物技术企业已有20家左右，10多家进入临床阶段，竞争日益激烈。

目前，歌礼生物、东阳光药业、正大天晴等企业均已完成了NASH新药的I期临床试验，诺华、默沙东和歌礼等正在为II期临床积极筹备。而众生睿创的NASH药物ZSP1601已经完成I期临床试验，其Ib/IIa期临床在米内网中国药品临床试验公示库中显示为“进行中招募中”，该状态开始于2020年2月21日。作为一款完全自主研发的NASH新药，该进度走在全国前面。

聊到NASH药物的研发，陈小新博士有着深刻洞见：“目前在临床阶段的NASH新药，均是针对NASH疾病发生发展过程中不同的病理环节去设计药物以控制疾病的进程。比如在早期脂肪过度积累的阶段，可以针对脂质代谢的靶点设计药物；在中间持续炎症阶段，可以针对炎症的发生设计药物去阻断疾病转归。不同作用机制的联合用药治疗是NASH新药研发的发展趋势。但目前的临床试验结果表明，肝脏真正纤维化后想要逆转是非常难的，特别是到肝脏纤维化F4阶段，这也是国外企业，比如吉利德，在NASH药物上失利所提供的的经验和教训。”

“但是，最近报道的NASH新药临床结果，我们看到针对代谢机制的NASH新药不仅可以降低肝脏脂肪，还可以改善纤维化。正如在这些临床结果出来之前我就表达过我的观点，NASH疾病的治疗，一定要从早期去干预，针对代谢和炎症环节的有效治疗，一定会阻止这个疾病向更严重的纤维化阶段去转归。”陈小新博士讲道。

疫情中的激流而上

每年冬春之交，往往都会爆发一阵流感。或是禽流感引发禽类瘟疫，或是H1N1等病毒引发公共卫生事件。2009年甲型H1N1流感在全球爆发，如同今天的新冠一样，给人类社会造成巨大的灾难，根据一项2012年发表在《柳叶刀・传染病》的研究，2009年甲型H1N1流感可能造成全球15.17万-57.55万人死亡。此外，人类历史上大规模流感往往每隔10年就会爆发一次，对人类健康乃至于全球经济都有重大影响。

 中国公立医疗机构终端奥司他韦销售情况（单位：万元）

每年的冬春交替之际（一季度），奥司他韦在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额都会增加至上年四季度的2-3倍以上，但从一季度到三季度则变化不明显（数据未显示）。而2020年一季度由于疫情影响，奥司他韦环比增幅不及往年，在2020年二季度更是遭遇前所未有的断崖式下跌。

 然而，对甲流有效的药物不多，金标准奥司他韦已经面市接近25年。而在奥司他韦上市后25年间，仅有巴洛沙韦一款新药在国外上市，且耐药现象较为严重。根据米内网数据，奥司他韦于2001年在中国上市，其在中国公立医疗机构终端的销售额从2015到2019增长了10倍之多，2019年已达到55.8亿，其中东阳光占据约90%的份额。

现如今，无论人类的生活水平和健康状况还是病毒的演变，都已经与25年前大不相同——这之中其实存在巨大的未被满足的临床需求。加之奥司他韦治疗的时间窗口较窄、病毒产生耐药性、能透过血脑屏障并导致一系列中枢系统副作用等局限之处，也在近些年来随着临床实践逐渐被揭示。

因此，众生睿创针对现阶段临床的缺口，希望研发出一款治疗时间窗口长、副作用低、不透过血脑屏障的新一代甲流治疗药物。在此驱动下，其自主研发的ZSP1273片用于甲型流感的治疗和预防。其中，I期和II期临床试验已完成， 正在进行成人甲流治疗的III期临床试验和颗粒剂的I期临床试验。其中，III期临床于去年11月登记并正式启动。

然而，在疫情防控逐渐常规化的背景下，随着中国的国民防控措施加强，不仅流感患者骤减，所有呼吸道疾病的发病率都在降低。对于ZSP1273的III期临床进展来说，无疑带来巨大挑战。

面对未来的不确定性，众生睿创运用集团的资源优势，将临床试验开展到了全国各地：“我们安排了多达76家医院79个中心，运用众生药业多年来在呼吸道疾病领域的积累，在各方力量的充分配合下推进III期临床项目。但是也需要承认，项目能否顺利进行与国内新冠疫苗接种情况，国内外整体疫情防控情况等，都息息相关。”

参考资料：
[1]微信公众号米内网menet（ID：menetfwh），众生睿创：深入NASH和甲流新药，两大未被满足的临床领域，https://mp.weixin.qq.com/s/vfJvaZ2pKjfc7NMXQ-YCsQ