联苯类骨架广泛存在于天然产物分子以及药物分子中，具有重要的研究意义。传统合成联苯分子主要依赖于偶联的方法，这类方法要求两种芳环底物需要提前预装卤素或类卤素官能团，从而确保反应的选择性。近些年来，伴随着碳氢键活化领域的不断发展，芳环直接C-H活化为联苯类分子的合成提供了新的思路。然而要实现该反应转化仍具有以下挑战：1）芳环上存在多个C-H键反应位点时，如何高选择性的实现单一位点的反应转化；2）早期合成工作中，芳环C-H键活化底物局限且杂芳环类底物不兼容，限制了反应的进一步运用（Figure 1a）；3）如何开发出更高效的催化体系，使得芳环C-H键活化能够作为一种工具真正运用到天然产物分子以及药物分子的后期修饰中。
Fig. 1 Expanding chemical space by para-C-H arylation.（图片来源：Nat. Commun.）带着这些挑战，印度理工学院孟买分校的Lahiri教授、Maiti教授以及科罗拉多州立大学Paton教授三人合作报道了一例钯催化条件下，以氰基取代的联苯为远程导向基的芳基对位C-H键活化反应（Figure 1b）。该文章的亮点在于：1）反应展现出非常好的区域选择性以及官能团兼容性，不同的N、O、S杂原子均可以与反应体系兼容，并且可以运用于天然产物分子以及药物分子的后期修饰。2）机理实验结合DFT计算验证了反应决速步为：芳基碘化物对钯金属中心的氧化加成。同时，由于对位C-H键活化形成的大环金属中间体张力较小，决定了反应本身的高区域选择性。
Fig. 2 Scope of para-arylation.（图片来源：Nat. Commun.）通过对反应条件探索，作者得到的最优反应条件为：以Pd(OAc) 2为催化剂，氰基取代的联苯（DG1）为导向基，N-Fmoc-Gly-OH为配体，Ag2SO4和Cr2Cu2O5为共氧化剂，LiOAc2H2O为碱，HFIP为溶剂，在80 oC条件下反应24 h能够以最高的产率得到目标产物。进一步的，在最优条件下，作者对反应的官能团兼容性进行了考察（Figure 2）。首先是带有不同官能团的芳基碘化物，如：硝基（3aa）、酯基（3ab）、醚（3ac-3ag）、羰基（3al）、醛基（3ao）等，不同的杂环，如：噻吩（3au）、呋喃（3gv）、喹啉（3aw）等均能够与反应体系兼容。另外，作者也对芳基上的取代基进行了考察，不同位置取代的供吸电子基如：甲氧基（3cx和3fm）、三氟甲基（3dm）、三氟甲硫基（3el）、萘环（3pl和3pm）都能够以中等到良好的产率得到目标产物。值得注意的是，该反应不仅仅展现出非常好的官能团兼容性，它的区域选择性也非常好。
Fig. 3 Scope of para-arylation.（图片来源：Nat. Commun.）鉴于该反应强大的官能团兼容性，作者考虑是否能将该反应策略运用于天然产物分子以及药物分子的后期修饰上（Figure 3）。不同类型的单糖如：D-葡萄糖（5aa）、D-半乳糖（5ab）、D-甘露糖（5ac和5tc），L-鼠李糖（5ad）、D-木糖（5qe）；二糖如：D-麦芽糖（5kf）、D-乳糖（5kg、5cg和5sg）和D-纤维二糖(5kh 和 5ch) 均能够与反应体系兼容。药物分子如：α-熊果苷（5ni），β-熊果苷（5oj和5cj），水杨酸(5kk、5uk和5sk)和酮洛芬（5al）都可以得到对位C-H活化的产物。
Fig. 4 Applications.（图片来源：Nat. Commun.）对位C-H活化的产物也可以发生进一步的转化。在PTSA条件下，DG1发生脱除得到硅醇化合物6，随后在钯催化条件下与丙烯酸乙酯发生二次C-H活化得到产物7和8（Figure 4a）。而在TBAF条件下，硅连接的导向基可以发生完全脱除得到产物9和10（Figure 4b）。在不同氧化条件下，C-Si可以发生转化得到醛化合物11（Figure 4c）和醇12（Figure 4d）。另外，C-Si可以作为亲核试剂进攻醛基得到产物14（Figure 4e）。最后，作者也将该方法运用于药物分子联苯苄唑的合成（Figure 4f）。
Fig. 5 Mechanistic studies.（图片来源：Nat. Commun.）作者结合实验以及DFT计算对整个反应过程以及选择性进行了解释（Figure 5）。首先，动力学同位素实验表明C-H断裂过程不是反应的决速步（kH/kD = 1.03）。在导向基的配位作用下，金属钯发生配位形成int1，甘氨酸作为配体可以有效的降低C-H活化反应过程的能垒，随后芳基碘化物与int 4a发生氧化加成形成中间体int 7a，再进行还原消除得到目标产物。从反应的势能图可以看出，氧化加成步骤（由int 5a到int 7a）经历过渡态ts-6a需要最高的反应能垒27.1 kcal/mol，为反应的决速步。同时，作者也对反应高的区域选择性进行了解释，通过计算发现邻位和间位C-H活化中间体所需的能量分别为3.7 kal/mol和 2.5 kal/mol，而对位C-H活化所需能量最低，并且从StrainViz得到的中间体可视化图中可以看出，对位C-H活化中间体的环张力最低。
该份工作基于钯催化芳基对位高选择性C-H键活化的策略，实现了不同天然产物分子以及药物分子的后期修饰。反应展现出高的区域选择性以及官能团兼容性。机理实验进一步验证了钯金属中心的氧化加成为反应决速步骤，同时指出了大环金属中间体较小的张力为反应高对位选择性的原因。
文献详情：
Sudip Maiti, Yingzi Li, Sheuli Sasmal, Srimanta Guin, Trisha Bhattacharya, Goutam Kumar Lahiri*, Robert S. Paton *, Debabrata Maiti*. Expanding chemical space by para-C−H arylation of arenes. Nat. Commun. 2022. https://doi.10.1038/s41467-022-31506-x
在线客服
快速发布
我的店铺
我的化学加
我的消息
我要充值
回到顶部
