近日，美国贝勒大学Liela Bayeh-Romero课题组报道了一种新型Lewis碱催化烯烃和炔烃的溴氯化反应（bromochlorination）。其中，使用亚硫酰氯作为氯源，三苯基膦或三苯基膦氧化物作为Lewis碱活化剂，具有出色的化学、区域和非对映选择性。同时，通过简单改变不同的卤源，可实现相应的双卤化反应。此外，当使用手性Lewis碱催化剂（(DHQD)₂PHAL）时，可实现烯酮催化对映选择性溴氯化反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

有机卤化物是一类具有价值的化合物，广泛存在于商用化学品、药品、农用化学品和多种天然产物中。同时，有机卤化物也是通用的合成中间体，能够参与亲核置换、自由基介导的交换和各种交叉偶联反应，从而实现C-C和C-杂原子键的构建。其中，含氯和溴的化合物是工业中使用最广泛的两类有机卤化物。目前，化学家们已对烯烃的立体专一性邻位二卤化反应（二溴化和二氯化）进行了广泛的研究，其中以亲核试剂作为卤化物。相比之下，由于最近对具有生物活性的多卤代天然产物的兴趣，不饱和烃的选择性溴氯化最近再次受到关注（Figure 1a）。然而，除了位点选择性的挑战之外，（多）不饱和体系的统一溴氯化带来了许多立体和化学选择性挑战，必须避免这些挑战才能以合成有用的产率提供合理纯度的产品（Figure 1b）。传统上，烯烃和炔烃的溴氯化反应主要依赖于使用高活性卤源，从而限制了底物的通用性，并且在制备和处理过程中需要特别小心。或者，将亲电溴化试剂（如NBS和DBDMH）与亲核氯源相结合使用，从而反应具有更高的选择性和更广泛的范围。然而，这些反应中大多数仅限于使用碱金属氯化物，因此需要使用超化学计量量的难溶性试剂（如LiCl）。近日，美国贝勒大学Liela Bayeh-Romero课题组报道了一种新型Lewis碱催化烯烃、炔烃和二烯烃的溴氯化反应。其中，使用亚硫酰氯作为氯源，三苯基膦或三苯基膦氧化物作为Lewis碱活化剂，具有出色的化学、区域和非对映选择性。

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首先，作者以1,5-环辛二烯1a作为模型底物，进行了相关溴氯化反应条件的筛选（Table 1）。当以NBS作为溴源（成本相对较低且可用性更广），SOCl₂作为氯源，PPh₃作为活化剂，在CH₂Cl₂溶剂中反应，可以77%的收率得到溴氯化产物2a，dr > 20:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列芳基取代的烯烃，均可顺利进行反应，获得相应的产物2b-2g，收率为55-93%，dr > 20:1，rr > 20:1。然而，对于非活化单取代烯烃的位点选择性在大部分情况下均较差（除2m以外），获得相应的产物2h-2m，收率为48-92%。其次，二取代烯烃也是合适的底物，可获得良好非对映选择性的产物2n-2p，收率为43-65%。对于1,1-二取代和三取代的烯烃，也与体系兼容，获得相应的产物2q-2u，收率为31-76%，rr为3:1-> 20:1。烯醛1v也是合适的底物，获得55%收率的产物2v，dr > 10:1，rr > 10:1。对于异戊二烯底物，可同时获得混合产物2w/2w’/2w”（10:1:5），总收率为74%。1,4-二取代二烯酰胺1x，可在末端烯烃上具有明显的反应性，可以60%的收率获得产物2x，dr > 20:1，rr > 20:1。此外，炔烃衍生物，也可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4c，收率为62-87%，rr为6:1-> 10:1，E/Z > 20:1。值得注意的是，克级规模实验，可获得81%收率的产物2a（dr > 20:1）和95%收率的产物4a（E/Z > 20:1）。

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基于相关实验的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 2）。其中，三苯基膦（I）和TPPO（II）都是该反应的有效催化剂。首先，亚硫酰氯可将I快速氧化为II。其次，II可作为Lewis碱，可与亚硫酰氯中的硫原子发生亲核加成，形成离子化的中间体III。随后，III与溴配合物IV之间通过anti-非对映专一性溴鎓离子开环，生成溴氯化产物V，并再生活性催化剂II，以完成催化循环的过程。

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紧接着，作者对选择性双卤化反应的范围进行了研究（Table 3）。首先，当使用SOBr₂与NBS作为双溴源时，可获得双溴化产物2y、4d和2z，收率为59-84%。其次，当使用SOCl₂与DCDMH或TCCA作为双氯源时，可获得双氯化产物2aa-2ac，收率为66-84%。此外，当使用SOCl₂作为氯源，NIS作为碘源时，可获得氯碘化产物2ad、2ae和4f，收率为40-96%。当使用SOBr₂作为溴源，NIS作为碘源时，可获得溴碘化产物4d和2af，收率为73-81%。

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此外，对于催化烯烃的对映选择性溴氯化反应的策略仍非常罕见，迄今为止仅有两例开创性的策略，但这两种策略均需使用相应的导向基团和（碱）金属氯化物试剂（Figure 3a）。然而，对于烯酮和烯醇负离子的催化对映选择性溴氯化反应，仍有待探索。基于前期工作的总结，作者选择了一种金鸡纳生物碱作为对映选择性溴氯化的手性Lewis碱催化剂（Figure 3b）。其中，互卤化的关键步骤在于亚硫酰氯的活化。作者认为，手性氯盐可能参与对映体决定步骤，即将氯化物添加到构型不稳定的溴鎓（bromiranium）中间体中。

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因此，作者对不对称溴氯化反应的范围进行了扩展（Table 4）。研究表明，一系列烯酮衍生物，均可顺利进行反应，获得相应的产物2g和2ag-2am，dr > 20:1，rr > 20:1，er为71.5:28.5-92:8。值得注意的是，与文献中对映选择性二卤化的有机催化方法（通常需要极低的反应温度或使用10-30 mol%的催化剂负载量）相比，该策略所需的催化剂负载量较低且反应条件温和。

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美国贝勒大学Liela Bayeh-Romero课题组报道了一种新型Lewis碱催化烯烃和炔烃的高选择性溴氯化反应。其中，使用亚硫酰氯作为氯源，三苯基膦或三苯基膦氧化物作为Lewis碱活化剂，具有出色的化学、区域和非对映选择性。同时，通过简单改变不同的卤源，可实现相应的双卤化反应。此外，当使用手性Lewis碱催化剂（(DHQD)₂PHAL）时，可实现烯酮催化对映选择性溴氯化反应，且具有较低的催化剂负载量以及温和的反应条件。值得注意的是，该策略作为催化不对称卤化领域的一项重大进展，并与该领域以前的方法不同，并且无需导向基团的预引入过程。

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