Lenacapavir是一款first-in-class长效HIV衣壳抑制剂，可以通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制，包括抑制由病毒衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、组装和释放，以及病毒衣壳核心的形成，而且对其它现有药物类型没有已知的交叉耐药性。

Lenacapavir获批代表着一项重要的突破性创新疗法的诞生，这对治疗选择非常有限的耐多药HIV感染者具有变革性潜力。该药物也为病患提供了一种创新的治疗方案，帮助解决实现病毒抑制方面的障碍，并解决了耐多药HIV感染者中存在的高度未满足的医疗需求。

HIV Capsid艾滋病病毒衣壳（一种包围并保护病毒遗传物质和必需酶的蛋白质）是治疗艾滋病及对抗HIV耐药的极具潜力的靶点。其实针对该靶点，吉利德公司早已在2006年就介入布局并开展系统研究。自从2009年衣壳六聚物的晶体结构首次公布【2】，精确描绘出构成人类艾滋病病毒(HIV)衣壳的CA蛋白六聚物结构图，这给寻找艾滋病治疗新法带来了曙光。一年后美国辉瑞公司首次发表关于衣壳抑制剂与衣壳蛋白结合的晶体结构。但后来由于其化合物活性一般，最终未能进入临床开发阶段。吉利德公司的药化研究人员随后通过合成、筛选等手段寻找出合适的小分子化合物来阻碍HIV衣壳的形成或摧毁衣壳从而达到削弱甚至杀死HIV病毒的目的。在众多研究者的不懈努力与密切合作下，吉利德公司不负众望终于在4000多个分子中找到Lenacapavir（GS-6207）并于2018年11月起开展临床研究【3】。2019年 5月美国 FDA授予Lenacapavir突破性药物资格（Breakthrough Therapy Designation），联合其他抗逆转录病毒药物，用于既往已接受过多种疗法的耐多药 HIV-1感染者。直到今年8月22日首个HIV衣壳抑制剂Lenacapavir被欧洲委员会正式批准上市，数以千计的医药科研工作者前仆后继，历经十多年的辛勤付出终于修成正果，最终实现了造福HIV病患的伟大愿景。

lenacapavir的此次获得批准是基于一项双盲、安慰剂对照的全球多中心II/III期CAPELLA研究数据，旨在评估lenacapavir与优化背景治疗方案联合用于既往接受过多次治疗、多重耐药HIV患者的疗效与安全性。在患者群体中，83%（n=30/36）的受试者接受优化背景治疗方案的基础上加用lenacapavir的受试者在第52周时达到无法检测到病毒载量。而且在安全性方面，试验过程中未出现与lenacapavir相关的严重不良事件。

吉利德科学公司董事会主席兼首席执行官Daniel O'Day表示：“Lenacapavir是一种独特而有效的药物，具有灵活的剂量选择潜力。自今天批准之后，对于对抗耐多药艾滋病病毒的患者来说，这将是唯一一种每年两次的治疗方法。我们的目标是在未来提供多种长期有效的选择，相信这将对结束艾滋病毒流行产生根本影响。”

新药研发项目征程绝非一帆风顺，吉利德的衣壳抑制剂开发项目也是如此。今年2月FDA曾因Lenacapavir注射剂的玻璃瓶包材拒绝批准其NDA，此药多项临床试验也被叫停，主要原因是其与硼硅酸盐玻璃瓶存在相容性有关的化学制造和控制（CMC）问题。FDA声称，药物与容器有可能发生相互作用，进而产生亚可见的玻璃微粒。吉利德随后将之前的硼硅酸盐玻璃瓶替换为铝硅酸盐玻璃瓶，在提交NDA的同时附带全面的CMC数据来支撑新容器的使用。据悉，今年7月美国FDA重新接受了lenacapavir的新药申请（NDA）审评资料的重新提交，PDUFA日期为2022年12月27日。

参考文献：

【1】https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2022/8/gilead-announces-first-global-regulatory-approval-of-sunlenca-lenacapavir-the-only-twiceyearly-hiv-treatment-option

【2】X-Ray Structures of the Hexameric Building Block of the HIV Capsid. Pornillos, Owen et al.  Cell , Volume 137 , Issue 7 , 1282 – 1292;

【3】Link, J.O., Rhee, M.S., Tse, W.C. et al. Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature 584, 614–618 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2443-1