（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近些年，C-H键活化、偶联反应、有机催化和酶催化等方法均成为现代合成化学的重要手段。此外，利用光或电活化模式通过单电子转移（SET）过程实现的合成转化也得到了广泛的探索。目前，化学家研究合成有机化学的方法也在不断发展，并在此领域引入众多有价值的概念，包括后期官能团化、原子经济性、双功能试剂、多样合成、多组分反应等。事实上，这些策略促使科学家有更大的探索空间来发展新的合成方法。其中一个重要的策略是在催化中可调控的反应策略。其涉及到对某一个反应参数（如光催化剂、光源、温度等）的调控，从而使转化的结果多样化（Scheme 1A）。尽管目前这方面的研究已取得了重大进展，但仍有待进一步探索。因为目前大多数报道的策略只涉及生成两种产物，而从同一起始原料通过对反应条件的调控产生三种或更多的产物仍具有一定的挑战性。使用官能团转移试剂(FGTRs)是增加分子复杂性的另一种重要策略。这一策略是基于有机和无机试剂的发展，它们可以直接将所需官能团(FG)转移到分子上。

目前，超过20%的药物含有氟原子或含氟侧链。并且含氟药物化学的发展已在近20年呈指数增长。特别是二氟甲基(CF₂)，由于其在生物电子等排体的设计和调节分子的物理化学和药理特性等方面具有一定的相关性，因此最近受到了极大的关注。二氟甲基也存在于许多生物活性分子中，如二肽基肽酶IV抑制剂Gosogliptin，化疗药物吉西他滨（Gemcitabine）等（Scheme 1B）。且γ-内酰胺KMN-159的二氟类似物的生物活性是其无氟结构的五倍。

在过去几十年中，化学家们已经发展出各种亲电、亲核、自由基和交叉偶联方法来实现偕二氟甲基的引入。在众多已开发的试剂中，全氟乙酸酐，如三氟乙酸酐(TFAA)和氯二氟乙酸酐(CDFAA)已被用作有机合成中有效的保护基团和氮、氧、硫、碳等原子的亲电酰基化试剂（Scheme 1C）。虽然这些方法可以实现含氟环体系的构建，但通常需要在环化之前通过多步合成将偕二氟甲基及其类似物引入到分子内。因此，从合成效率、多样性和原子经济性的角度来考虑，发展将CF₂基团引入到有机分子中的高效合成方法仍具有重要意义。最近，瑞士弗里堡大学Dmitry Katayev课题组利用廉价易得的氯二氟乙酸酐作为氟烷基化试剂，在光催化下实现其与烯烃的Giese类型加成，构建了一系列偕二氟化合物。反应可以通过溶剂调控，以良好的化学选择性和区域选择性分别实现α, α-二氟-γ-内酰胺，γ-内脂和氯二氟烷烃的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先选用对叔丁基苯乙烯和CDFAA作为模板底物进行反应尝试和条件筛选（Table 1），发现当使用对叔丁基苯乙烯 (1 equiv), fac-Ir(ppy)₃ (1 mol%), CDFAA (2 equiv), MeCN (0.03 M), 蓝色LEDs, 室温反应12小时，可以以90%的分离产率得到α, α-二氟-γ-内酰胺产物1（Table 1, entry 2）。此外，将反应溶剂变为DMF (0.17 M)可以以81%的分离产率得到α, α-二氟-γ-内脂产物2（Table 1, entry 12）。当将反应溶剂变为甲苯(0.17 M)时可以以75%的分离产率得到氯二氟烷烃产物3（Table 1, entry 17）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对烯烃的底物范围进行了探索。实验结果表明反应对不同电性的烯烃和官能团均具有良好的兼容性（Scheme 2）。遗憾的是，此反应仅限于芳基取代烯烃而烷基取代的烯烃不能兼容，可能是由于光催化剂氧化非苄基自由基的效率较低。值得注意的是，此反应对于含有复杂分子结构的生物活性分子同样具有良好的兼容性，这为天然产物或药物的衍生提供了可能性（Scheme 3）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者分别对构建α, α-二氟-γ-内酰胺1和γ-内脂2的转化进行克级规模实验，结果表明产物产率并未有所下降。此外，利用流体化学仍可以以克级规模制备产物2，证明了此转化的实用性（Scheme 4A）。随后，作者对产物1和2进行了多种合成转化，得到多种含有偕二氟基团的吡咯烷、酰胺、二醇衍生物，证明此反应具有较高的应用价值（Scheme 4B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了深入探索反应机理，作者进行了波谱研究、DFT计算以及控制实验（Scheme 5）。通过实验主要得出以下结论：1）自由基捕获剂TEMPO会完全抑制反应，说明反应可能会涉及自由基机理；2）没有光、没有催化剂以及升高温度（90 ^oC）反应均不能发生（Scheme 5E）；3）Stern-Volmer淬灭实验表明试剂(K = 2×109 M^-1s^-1)可以实现对激发态Ir^III的高效淬灭（Scheme 5B）；4）竞争实验表明即使在低浓度DMF存在下仍倾向与生成γ-内脂产物（Scheme 5C）；5）商业可得的其它卤代酸酐也可以实现此转化得到相应的γ-内脂（Scheme 5D）；6）同位素标记实验表明CDFAA为产物中氧的唯一来源（Scheme 5E）。基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理：首先在光催化下发生单电子还原得到偕二氟烷基自由基中间体I；随后I与烯烃发生高区域选择性的自由基加成得到自由基中间体II；接着自由基中间体II被光催化剂氧化成稳定的碳正离子中间体III；在DMF体系中，III转化为亚胺正离子物种IV，随后发生分子内环化以及脱酰基过程得到γ-内脂产物2。在MeCN体系中，MeCN与III配位得到中间体VII，随后经历脱酰基和重排过程得到γ-内酰胺产物1（Scheme 5A）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对生成氯二氟烷烃产物3的反应机理进行探索（Scheme 6）。控制实验表明反应中涉及生成氯二氟甲基自由基。此外，反应包含HAT（hydrogen atom abstraction）过程，并且产物3只在能够稳定HAT过程中形成的自由基的溶剂中产生（Scheme 6B）。混合溶剂竞争实验表明产物3的产率与甲苯的浓度呈正相关性（Scheme 6C）。基于上述实验结果，作者提出作了可能的反应机理：在光催化下得到偕二氟烷基自由基中间体I后，I与甲苯发生HAT过程得到苄基自由基中间体X和IX。随后X与IX或CDFAA的羰基发生自由基加成以及脱CO₂得到氯二氟甲基自由基中间体XIV。接着XIV与烯烃发生自由基加成得到XV，并被光催化剂氧化成碳正离子中间体XVI。最后，XVI受到另一分子CDFAA进攻得到氯二氟烷烃产物3。

瑞士弗里堡大学Dmitry Katayev课题组利用廉价易得的氯二氟乙酸酐作为氟烷基化试剂，在光催化下实现其与烯烃的Giese类型加成，构建了一系列偕二氟化合物。反应可以通过溶剂调控，以良好的化学选择性和区域选择性分别实现α, α-二氟-γ-内酰胺，γ-内脂和氯二氟烷烃的合成。反应具有良好的底物适应性和官能团兼容性，并且可以兼容一系列复杂天然产物和药物分子。机理实验表明反应中包含活性自由基中间体。此反应的发展为含有CF₂基团分子的合成提供了新的策略和思路。

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