（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

卤代烯烃是药物化学和化学生物学中的重要结构单元，具有独特的生物学和物理性质，如代谢稳定性和亲脂性。特别是，由于具有相似的键长以及与酰胺的电荷分布相似，因此氟代或氯代烯烃是肽的电子等排体（Scheme 1）。除了其生物应用外，卤代烯烃还被用作化学转化中的通用中间体，以生成具有价值的有机化合物。因此，开发一种高效合成卤代烯烃或其类似物的策略，具有重要的意义。

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目前，化学家们已开发了一些合成卤代硼基烯烃的代表性策略，如炔基卤化物的硼氢化反应和烯基或炔基硼酸酯的亲电卤化反应。然而，上述策略仅生成氯代、溴代和碘代硼基烯烃。为了合成氟代硼基烯烃，化学家们也开发了铜催化偕-二氟烯烃的单脱氟硼基化反应。2020年，新加坡国立大学吴杰课题组报道了一种可见光诱导NHC-硼烷与偕-二氟烯烃的脱氟硼基化反应。尽管已取得了一定地进展，但现有的方法主要集中于三取代的卤代硼基烯烃的合成上，对于四取代的卤代硼基烯烃的合成却较少有相关的研究，且存在一定的挑战（Scheme 2a）。近日，韩国浦项科技大学的Seung Hwan Cho课题组报道了一种酮/醛与卤代二硼基甲烷的Boron-Wittig反应，合成了一系列三/四取代的(Z)-氟/氯代硼基烯烃衍生物（Scheme 2b）。

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最初，通过(二硼甲基)锂1与亲电氟化试剂（NFSI，N-氟代双苯磺酰胺）在THF溶剂中反应，合成了氟代二硼基甲烷1-F，收率为67%。同时，1-F可用作与酮/醛进行Boron-Wittig反应的偶联试剂。

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同时，作者以氟代二硼基甲烷1-F与苯乙酮2a作为模型底物，进行了相关Boron-Wittig反应条件的筛选（Scheme 3a）。当以LiTMP（四甲基哌啶锂）作为碱，LiCl作为添加剂，在THF溶剂中-78 ^oC反应4 h，可以89%的收率得到四取代的氟代硼基烯烃产物3a，E/Z = 1:99。

为了解释反应中高(Z)-选择性的原因，作者提出了一个合理的立体化学模型（Scheme 3b）。首先，通过LiTMP攫取酸性α-C-H键生成氟代二硼甲基阴离子。随后，将该阴离子加成至酮中，生成高度稳定的中间体A。两个中间体B1和B2 可能在通过C-C键旋转消除B-O之前形成。为了最大限度地减少空间排斥，B-O 消除应优先从B1发生，其中小位阻的氟原子靠近位阻较大的羰基（R_L），生成(Z)-氟代硼基烯烃作为主要异构体。当B1中的B-O消除减慢时，很可能是由于二聚锂配合物的形成，键旋转可以将B1转化为B2。随后，从B2中消除B-O生成(E)-氟代硼基烯烃。作者认为，氯化锂可促进B1中的B-O消除。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，苯乙酮的芳基上含有不同电性的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物3a-3j，收率为48-89%，E/Z为11:89->1:99。2-乙酰噻吩和3-乙酰喹啉也是合适的底物，以中等收率的获得相应的产物3k和3l'。值得注意的是，由于在硅胶分离过程中不稳定，产物3h'和3l'在-Bpin转化为-BF₃K后被分离出来。同时，一系列脂肪族酮，也能够顺利反应，获得相应的产物3m-3v'，收率为41-90%，E/Z为54:46->1:99。其次，一系列苯甲醛衍生物以及脂肪醛，均与体系兼容，获得相应的产物4a'-4f'，收率为34-77%，E/Z为27:73->1:99。此外，该策略还可用于一系列复杂的分子的后期修饰，如5a'-5f'。

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紧接着，作者发现，当使用氯代二硼基甲烷1-Cl作为底物时，一系列芳基甲基酮和脂肪族酮，均可顺利反应，获得相应的氯代产物6a'-6f'，收率为64-94%，E/Z为14:86->1:99（Table 2）。值得注意是，由于带有-Bpin的氯代硼基烯烃通常在硅胶分离中不稳定，因此在将-Bpin转化为-BF₃K盐后再进行分离。

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最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，5d在NaOMe/Br₂条件下反应，可以61%的收率得到(E)-溴代氟代烯烃7。5d通过钯催化 Suzuki-Miyaura交叉偶联，可获得相应的(Z)-氟代硼基烯烃8（收率为88%）和9（收率为84%）（Scheme 4a）。其中，上述产物的E/Z => 1:99。其次，10与1-F进行BW反应后，生成氟代硼基烯烃11（无需分离与纯化）。将粗品11直接用于钯催化的Suzuki-Miyaura偶联反应，可以两步68%的总收率得到化合物12（一种视黄酸受体激动剂类似物），E/Z => 1:99（Scheme 4b）。此外，2a与1-Cl进行BW反应，生成氯代硼基烯烃6a（E/Z = 14:86）。将粗品6a直接用于钯催化的Suzuki-Miyaura反应，通过硅胶色谱分离，可以两步56%的收率生成氯代烯烃13-Z，E/Z => 1:99。13-Z可与4-氰基苯基硼酸再次进行钯催化Suzuki-Miyaura交叉偶联反应，可以53%的收率得到全碳四取代烯烃化合物14（他莫昔芬类似物），E/Z = 98:2。

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韩国浦项科技大学的Seung Hwan Cho课题组报道了一种酮/醛与卤代二硼基甲烷的Boron-Wittig反应，合成了一系列三/四取代的(Z)-氟/氯代硼基烯烃。同时，该策略具有底物范围广泛、收率高、立体选择性高等特点。此外，通过后期的衍生化实验，从而进一步证明了反应的实用性。

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