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JACS：​无差向异构化极性反转酰胺合成策略用于N-芳基酰胺的合成

来源：化学加网原创      2022-09-19
导读：近日，美国范德比尔特大学Jeffrey N. Johnston教授课题组报道了一种α-氟代硝基烷烃和N-芳基羟胺的反应，可直接合成一系列N-芳基酰胺衍生物，其中使用简单的Brønsted碱作为促进剂。同时，该反应无需其它活化剂，反应基于UmAS（极性反转酰胺合成）范例的机理，可直接获得N-芳基酰胺衍生物，而不是N-芳基异羟肟酸产物。与常规酰胺合成方法相比，该策略无需差向异构化，且反应过程中对映选择性不受影响。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c05986

正文

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
酰胺的合成是应用最为广泛的有机反应之一。然而，目前用于酰胺合成的策略在经济上是不可持续的，并且它们越来越多地与健康危害相关，包括人类对偶联试剂的过敏反应。在外部安全措施下，降低使用偶联剂和亲核促进剂风险的研究规模下，制备α-手性酰胺的总体策略不仅步骤密集，而且容易发生差向异构化。目前，极性反转酰胺合成（UmAS）策略是一种可以缓解此类问题的有效方法，同时也是一种使用完全催化、对映选择性策略制备复杂酰胺的方法。然而，一个关键的限制是芳胺（苯胺）在UmAS中一直不成功。作者发现，N-芳基羟基胺是UmAS中合适的受体，可解决上述的问题，从而直接合成N-芳基酰胺。受近期使用活化羟胺作为亲电氮源报道的启发，作者开始研究了α-卤代硝基亲核试剂与N-芳基羟胺及其活化衍生物的反应性（Figure 1）。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以α-卤代硝基烷烃1与N-芳基羟胺2作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以α-氟代硝基烷烃为底物，Cs2CO3作为碱，在甲苯溶剂中室温反应，可以76%的收率得到N-芳基酰胺产物3。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，芳基上含有各种不同电性的N-芳基羟胺以及N-吡啶羟胺，均可与α-氟代硝基烷烃顺利反应，获得相应的产物7a-7j，收率为36-85%。其次，当α-氟代硝基底物的R为不同取代的芳基和烷基时，均可与N-芳基羟胺顺利反应，获得相应的产物7k-7u，收率为41-79%。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对反应的区域选择性以及非对映专一性进行了研究（Scheme 1）。当N-芳基羟胺的芳基上含有氨基以及氯时，反应具有出色的化学选择性，仅生成N-芳基酰胺衍生物9和11。环丙基取代的溴代硝基甲烷的一些反应不是立体定向的，当环丙基取代的氟代硝基甲烷5a与N-芳基羟胺2进行反应时，具有非对映专一性，可获得相应的N-芳基酰胺产物7o，为单一的非对映异构体。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 2）。首先，等当量的α-氟代硝基烷烃1b、N-芳基羟胺2和对氟苯胺12反应时，仅生成N-芳基酰胺衍生物3，收率为71%（eq 2）。同样，等当量的α-氟代硝基烷烃1b、N-芳基羟胺2和苄胺14反应时，可以68%的收率得到N-芳基酰胺衍生物3以及以3%的收率得到酰胺衍生物15（eq 3）。当使用亚硝基苯与α-氟代硝基烷烃1b反应时，未能获得所需的产物7d，主要生成化合物16（eq 4）。因此，反应涉及极性反转的机理。其次，当化合物16与N-芳基羟胺2在甲苯溶剂中反应时，可以33%的收率得到酰胺化合物7d，但未生成产物3（eq 5）。同时，当N-芳基羟胺5e、α-氟代硝基烷烃1b与17在标准条件下反应时，可以35%的收率得到酰胺化合物7d以及回收11%收率的未反应底物17（eq 6）。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 3）。首先，N-芳基羟胺被氧化成芳基亚硝基化合物20。亲电试剂20可与α-氟代硝基烷烃（fluoronitronate，21）反应生成卤代氨基硝基烷（HANA）22。随后，22通过进一步的分解，可生成中间体23。23可再与N-芳基羟胺反应，生成目标的N-芳基酰胺衍生物24以及芳基亚硝基化合物20。值得注意的是，单独的N-芳基羟基胺19，通过充当还原剂从而促进23转化为酰胺产物24。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者通过对N-芳基-α-芳基甘氨酰胺合成的两种策略进行了对比（Scheme 4）。25（90% ee）与苯胺衍生物在EDC/H2O条件下反应，可以57%的收率得到N-芳基酰胺产物26，但ee仅有65%（eq 7）。25（90% ee）与苯胺衍生物在DEPBT条件下反应，可以83%的收率得到N-芳基酰胺产物26，ee为82%（eq 8）。相比之下，当使用非对映异构体的α-氟代硝基烷烃27（dr为1:1）与N-芳基羟胺2在Cs2CO3/甲苯条件下反应，可以41%的收率得到N-芳基酰胺产物26，ee为98%，从而进一步说明了该策略的实用性（eq 9）。同时，N-芳基酰胺产物26长时间暴露于碱性条件会导致26的外消旋化。

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者通过多步法合成了一种N-芳酰胺衍生物28，是一种globalagliatin 类葡萄糖激酶激活剂的成员，可用于治疗糖尿病。首先，29与30在AlCl3/EtAlCl2条件下进行Friedel-Crafts酰化反应，生成芳基酮化合物31，收率为38-70%。其中，反应的收率在一定程度上取决于所用氯化铝的使用年限。31经氧化（95%收率）以及Wittig亚甲基化反应（81%收率），可生成末端烯烃32。32在Fe(NO3)3/TEMPO条件下进行硝化反应，可以54%的收率得到硝基化合物33。33通过进一步的不对称还原后，可以91%的收率得到手性化合物35，ee为86%。35经氟化反应后，可以94%的收率得到α-氟代硝基烷烃36。36与2-吡啶基羟胺在Cs2CO3/甲苯/Cu(OAc)2条件下反应，可以69%的收率得到N-芳基酰胺产物28，ee为86%，

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（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国范德比尔特大学Jeffrey N. Johnston课题组报道了一种极性反转酰胺合成策略，直接合成了一系列N-芳基酰胺衍生物。其中，以α-氟代硝基烷烃和N-芳基羟胺为底物，仅需使用简单的Brønsted碱作为反应的促进剂。同时，该反应具有反应条件温和、操作简单、官能团兼容性高、区域选择性高等特点。此外，UmAS方法的核心是避免了易发生差向异构化亲电酰基供体的生成。在传统酰胺合成中使用的两种主要偶联剂中，苯胺的较低亲核性对反应的收率和差向异构化存在影响。相比之下，使用N-芳基羟胺的UmAS可直接合成N-芳基酰胺产物，无需差向异构化。

文献详情：

Michael S. Crocker, Zihang Deng, Jeffrey N. Johnston*. Preparation of N‑Aryl Amides by Epimerization-Free Umpolung Amide Synthesis. J. Am. Chem. Soc.2022, https://doi.org/10.1021/jacs.2c05986

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