醌/氢醌-倍半萜是一类重要的海洋天然产物。该类天然产物的基本骨架由一个萜类片段和一个对苯酚（或对苯醌）片段构成。由于上述片段的存在形式和连接方式变化多端，该类天然产物表现出极其丰富的结构多样性。同时，该类天然产物具有丰富的生物活性（如抗癌、消炎、抗菌、抗氧化和抗抑郁等），从而可作为先导化合物或工具分子被广泛应用于药物研发和生物医学领域。

图1. 代表性醌/氢醌-倍半萜类天然产物（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

DysiherbolsA-E是近年来发现的一组新型醌/氢醌-倍半萜类天然产物，其核心结构最初被鉴定为6/6/5/6四环体系，其中包含三个连续全碳季碳手性中心（图1），具有相当的合成挑战性。2021年，南开大学鲁照永教授课题组与德国Schmalz教授课题组分别独立完成了Dysiherbol A的全合成，并将其结构修订为更加复杂的6/6/5/6/6五环化合物（4）。然而，该家族其它同类天然产物如Dysiherbols B-E的真实结构仍然有待于进一步通过全合成确认。此外，Dysiherbols对多种肿瘤细胞以及核转录因子κB(NF-κB)表现出显著的抑制活性，因而吸引了合成化学家广泛的研究兴趣。

唐叶峰课题组长期从事活性天然产物全合成研究，其研究理念是通过发展新颖独特的合成策略，实现目标分子的高效、多样性合成，为深入研究其生物功能和药用价值提供物质基础。在本项研究中，唐叶峰课题组针对目标分子Dysiherbols的结构特点，在借鉴生源合成路径的基础上，提出了一种富有创造性的合成策略，从已知化合物出发，利用苯醌和烯烃的分子内[2+2]反应、[1,2]-负离子迁移反应以及环丙烷碎裂化反应为关键步骤，仅通过10-13步反应即得到了三个具有6/6/5/6/6五环骨架的天然产物Dysiherbols A, C和D，并对其分子结构进行了修正（图2）。

图2. Dysiherbols A, C, D的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

除完成上述分子的全合成以外，该项研究的另一亮点在于发现了一种独特的 [1,2]-负离子迁移反应。与常见的正离子[1,2]-迁移反应相比，负离子[1,2]-迁移反应极为少见，且通常具有较高的反应能垒（40-50 kcal/mol）。在本研究中，作者以计算化学为手段，对上述负离子[1,2]-迁移反应机理进行了细致的研究。在综合考虑了多种可能的反应路径（如协同的dyotropic重排反应、逆Michael加成-Michael加成以及自由基历程）之后，作者认为以协同方式进行的负离子[1,2]-迁移反应历程与计算和实验结果最为吻合（图3）。

图3. [1,2]-迁移过程的初步计算研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图4. [1,2]-迁移过程的轨道对称性计算研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者对上述负离子[1,2]-迁移反应的过渡态进行了分析，发现该反应并不满足前线轨道对称性守恒（Woodward-Hoffmann规则），因而是一个轨道对称性禁阻的转化（图4）。然而，由于反应过程中存在释放环张力的有利因素，同时伴随着过渡态局部芳香性的产生，两者均可以显著降低反应能垒，使得该反应可在较为温和的条件下顺利进行。尽管“轨道对称性禁阻”的化学转化已有前人报道，但其在天然产物合成中的应用则尚属首次。因此，本项研究不仅进一步丰富了“轨道对称性禁阻反应”的类型，同时也展示了此类反应潜在天然产物合成方面的应用价值。