含有α-立体中心的酰胺是一类重要的生物活性结构。目前化学家们已通过不同方法以不对称催化的方式合成酰胺，如酰胺的α-官能团化，类卡宾化合物的C-H插入以及α,β-不饱和酰胺的加氢/硼氢化。尽管如此，手性酰胺的高效不对称合成仍然具有挑战性。

作为一种替代方法，氨基羰基化已经引起了广泛关注，它通过过渡金属催化将简单烯烃、胺和CO 直接转化为有价值的酰胺。虽然含有一个α-立体中心的羧酸和酯可以通过不对称羟基羰基化和烷氧基羰基化来制得，但用于合成α-取代手性酰胺的烯烃不对称氨基羰基化反应仍不成熟。铜和钯催化的不对称氨基羰基化反应有所发展，但从脂肪烯烃合成手性酰胺的钯催化方法存在底物范围有限、对映选择性低和区域选择性中等的问题。因此，从脂肪不饱和底物直接合成α-取代手性酰胺的方法还有待进一步研究。

铜催化硼化反应是一种从不饱和底物和亲电试剂制备多官能团产物的有效策略。尽管Cu−B中间体可以与不饱和底物和亲电试剂同时反应，但迄今为止开发的大多数方法都是通过将不饱和底物迁移插入Cu−B，然后与亲电试剂作用得到最终产物。目前，利用芳香烯烃作为底物通过铜催化的方法获得具有α-立体中心的手性酰胺的方法已被报道，但烷基烯烃作为不饱和底物的类似反应还是一个巨大挑战。

因此，作者做了大量工作希望突破这一底物限制。结合烯丙基铜中间体在不对称反应中的重要作用，作者成功实现了一种高对映选择性的铜催化的芳基和烷基烯烃的不对称硼化酰胺化反应，烯丙基铜与异氰酸酯反应可以高产率、高对映选择性地获得具有α-立体中心的α-乙烯基β-硼基酰胺。

图1. 研究背景（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以环己基联烯1a和异氰酸苄酯2a为模型底物进行条件筛选。最终作者发现当反应组成为Cu(OAc)₂（5 mol%）、L2-(S,S)（6 mol%）、B₂pin₂（2.5当量）和NaOtBu（2.0当量）时，可以在40 °C下以78%的产率和92:8的对映体比例(e.r.)生成目标产物3a。其它双膦配体并不能提高产量和对映选择性。使用Et₂O作为辅助溶剂提高了收率并保持了对映体选择性。

图2. 条件筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者在已有的最佳条件下进行了底物拓展。首先是对联烯部分的探索。结果表明，在对位(3c,3d)、间位(3e,3f)和邻位(3g-3i)上具有给电子基团和吸电子基团的芳香烯烃反应较为合适，产物的产率高（47-91%），对映选择性好（95：5 er）。二氧五环和1-萘基也被耐受，能得到对映体富集的3j,3k。具有大位阻芳基基团(3g-3i,3k)的产物具有良好的对映体比例（97:3 er）。值得注意的是，该反应与具有简单脂肪链(3l,3m)、硅醚(3n)、酯(3o)、氯 (3p)和苯基(3q)的联烯兼容，反应产率高（61-92%），对映选择性好（91:9-95:5 er）。作者用X-射线晶体学分析确定了主要对映体的绝对构型为S。

图3. 底物拓展一（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探讨了该反应中异氰酸酯的底物范围。简单的烷基异氰酸酯可产生相应的产物(3r−3t)，产率90-99%，含有4-甲氧基的异氰酸酯可高产率地（90%）得到3u，但对映选择性较低（83:17 er）。含硅醚和烯丙基的异氰酸酯同样适用，可以高效得到3v和3w（产率80%，92:8 er）。此外，当使用任一手性配体(L2-S,S和L2-R,R)时，含有立体中心的异氰酸酯都能有效地转化为酰胺产物(3x,3y)，这表明对映体的控制最终由手性催化剂控制。

图4. 底物拓展二（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者又进一步研究了其它类型联烯的反应效果。1,1-二取代联烯1aa可以获得手性季碳产物4a，但反应效果较差，仅有28%的产率和72:28 er。当采用外消旋1,3-二取代联烯1ab时，得到的产物4b具有较高的产率，良好的区域和立体选择性(>20:1)和良好的对映选择性。1ab与异氰酸苄酯反应得到4c，产率为36%，er为95:5，而4d由外消旋联烯反应得到，对映选择性有所降低。

图5. 底物拓展三（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于前人的研究和DFT计算，作者提出了一种可能的机理。首先， Cu(OAc)₂、L2和NaOtBu原位反应生成具有催化活性的A。随后A与B₂(pin)₂发生转金属化反应得到Cu-B(pin)物种B。中间体B与联烯1发生区域和化学选择性反应，得到烯丙基铜中间体C。C通过六元环椅式过渡态D经过γ-加成到异氰酸酯中得到E。随后E经过质子化得到目标产物与A，催化循环继续。

图6. 反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者验证了这一反应在合成中的实用性。3n用TBAF脱去硅保护可以得到醇，氧化后的醛分子内缩合生成δ-内酰胺5，产率为70%，er良好(92:8)。用CuBr₂处理6的B(pin)后通过Cu-催化的Ullmann偶联，可以两步获得相应的β-内酰胺7 (98:2 e.r.)。当用Pd/dppf进行Suzuki偶联时，很容易获得相应的1,1-二取代烯烃8(60%收率，95:5 e.r)，而没有竞争性的差向异构化或异构化。铑催化3b的加氢反应得到高非对映选择性的9 (>95:5 d.r.)。通过对9的B(pin)基团进行立体保留氧化，高产率地得到具有良好的非对映选择性的10(>95:5 d.r.)。该反应可以高效地得到与羟醛缩合立体化学相反的产物10，两步反应得到的环氨基甲酸酯11的总收率达到50%。

图7. 反应应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）