正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Aspidofractine类生物碱在结构上属于单萜类吲哚生物碱中最为复杂的一类。这类天然生物碱至少含有六个稠环，其中两个（环E和F）形成了典型的双环[2.2.2]辛烷环骨架。在这类生物碱中，生物合成相关的Kopsaporine、Kopsinol、Kopsiloscines A和H（Figure 1，3-6）因其有趣的分子结构和强大的生物活性（如逆转耐药KB细胞的耐药性和作为抗高血压剂）而备受关注。这四种生物碱具有相同的骨架和官能团模式，主要从夹竹桃科的Kopsia属中分离得到，天然丰度较低。

Aspidofractine类生物碱长期以来一直是合成有机化学家的目标，通过对天然Kopsia生物碱全合成的深入研究，化学家们发展了许多优雅的策略来构建高度取代的六氢咔唑骨架（Figure 1）。早在1973和1976年，Ban课题组（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 301;Tetrahedron Lett. 1976, 14, 1111.）首次实现了Aspidofractine类生物碱的全合成，分别涉及分子内Michael加成或Diels-Alder环化构建双环[2.2.2]辛烷环骨架。1982年，Lévy课题组（Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1897.）报道了19-hydroxyaspidofractine的全合成，并使用Mannich环化用于稠合F-环的构建。1983年，Magnus课题组（J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.）报道了一种Kopsia生物碱的合成策略，涉及关键的Pummerer重排诱导的环化和分子内Diels-Alder环化的过程。随后，Magnus课题组（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 184;J. Org. Chem. 1988, 53, 5772;J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6707.）又将该策略用于其它Kopsia生物碱的合成。1985年，Kuehne课题组（J. Org. Chem. 1985, 50, 4790.）使用Diels-Alder环化实现了双环[2.2.2]辛烷环骨架的构建。随后，化学家们利用类似的Diels-Alder环化，实现了相关Aspidofractine类生物碱的全合成。2013年，Boger课题组（Org. Lett. 2013, 15, 868.）通过SmI2-介导的分子内环化反应，完成了Kopsinine的全合成。2017年，秦勇课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3703.）通过α-酮醇的重排，实现了Kopsine和Kopsanone的中F-环的构建。2018年，马大为院士课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10207.）通过SmI2-介导的羰基和腈基的还原偶联以及随后的α-酮醇的重排，合成了Kopia生物碱。2020年，马大为院士课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22039.）利用Mannich型环化反应，实现了复杂的Kopsinitarine E中环骨架的构建。此外，在2020年，化学家们还开发了其它三种用于构建双环[2.2.2]辛烷环骨架的策略，如Fischer吲哚/Mannich串联反应、Aldol环化和分子内烷基化反应。2022年，贾彦兴课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201712.）利用不对称Diels-Alder反应，实现了双环[2.2.2]辛烷骨架的构建。目前，化学家们已实现15种以上Aspidofractine类生物碱的合成，但对于具有生物活性的Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的全合成却仍有待进一步的研究。近日，云南大学张洪彬与陈文课题组首次报道了Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A生物碱的不对称全合成研究。 及时下载安装化学加APP，对您有巨大帮助。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者对Kopsaporine相关生物碱进行了逆合成分析，涉及通过硫亚胺离子（thionium ion）诱导的环化/aza-Prins环化的串联过程实现Aspidosperma生物碱的合成，通过可见光诱导的自由基环化实现Kopsia生物碱的合成（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌块23的合成（Scheme 2）。以醛衍生物18为初始底物，经两步反应，可以72%的收率得到主要的磺胺异构体20，dr为6:1。20经去保护以及还原胺化，可以63%的收率得到胺中间体21。21与17a在HATU/DIPEA条件下反应，可以78%的收率得到酰胺中间体22a，dr为1:1。然而，22a在(CF3CO)2O/DCM/PhCl条件下进行环化反应时，反应体系较为复杂。22a在(CF3CO)2O/TFA/PhMe条件下进行环化反反应时，可以21%的收率得到环化中间体23a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步提高22至23的收率，作者对串联环化反应条件进行了优化（Table 1）。当22a在TFAA/DMAP条件下进行环化时，可以41%的收率得到环化中间体23a。当以22b为底物，在上述的条件下反应，可以82%的收率得到环化中间体23b。当以22c为底物，在上述的条件下反应，可以83%的收率得到环化中间体23c。值得注意的是，该过程首次实现了由Pummerer重排引起亲核加成/aza-Prins环化构建六氢-1H-吡咯并[2,3-d]咔唑-2(3H)-酮结构单元的过程。然而，中间体23a存在收率偏低的问题，中间体23b在随后的脱硫化过程中存在问题。因此，最终选择了中间体23c作为下一步反应的最佳底物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌块27的合成（Scheme 3）。22c在TFAA/DMAP条件下进行环化后，再于NiCl2·6H2O/NaBH4条件下进行还原脱硫，可以两步65%的总收率得到中间体24。24在TFA条件下脱去PMB基团后，并经DMP氧化，可以82%的收率得到醛中间体25。25在K2CO3/DMF条件下进行反应，可以92%的收率得到醇中间体26，为单一的非对映异构体。26在MsCl/Et3N以及DBU条件下进行脱水反应，可以69%的收率得到中间体27。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌块29的合成（Table 1）。以中间体27与碘化物28为底物，作者通过对乙烯基烷基化反应条件筛选后发现，当以Cs2CO3作为碱，DMSO作为溶剂时，可以80%的收率得到中间体29，为单一的非对映异构体。因此，Aspidosperma和Kopsia生物碱的骨架已经成功建立，并为后期修饰做好了准备。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌块33的合成（Scheme 4）。中间体27与碘化物28在Cs2CO3/DMSO条件下进行插烯烷基化反应后，可以80%的收率得到中间体29。29在NaH/THF/MeOH条件下反应，可以93%的收率得到甲酯中间体30（作为酮/烯醇异构体的混合物）。30在Cu(OAc)2/Pb(OAc)4条件下进行氧化，可以73%的收率得到烯酮中间体31。31在酸性条件下对PMB基团进行脱保护后，再于NaI/acetone条件下进行碘化，可以59%的收率得到碘化中间体32。32在[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6/DIPEA/Hantzsch ester/蓝色LED条件下进行光催化自由基加成反应，可以95%的收率得到中间体33（酮-烯醇异构体的混合物）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

β-酮酯33中羟基引入的研究（Table 3）。通过对反应条件的优化后发现，当以IBX/MPO作为氧化剂，DMSO/DCM作为混合溶剂，可以83%的收率得到β-羟基酮酯中间体34。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Kopsaporine和Kopsinol的合成（Scheme 5）。34在用TFA进行PMB基团的脱保护、用NaBH4还原酮单元以与ClCO2Me进行甲氧基羰基化之后，可以三步87%的总收率得到二醇中间体36。36在使用TMSOTf保护羟基后，用MeOTf活化酰胺键，然后在NaBH4/TFE条件下进行酰胺的还原，可以80%的收率得到Kopsaporine（3），作为首次的全合成路线。合成样品的NMR和物理数据与文献中报道的一致。Kopsaporine（3）在MeONa/MeOH条件下进行反应，可以77%的收率得到Kopsinol（4）。该化合物4的数据与天然产物Kopsinol的数据一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Kopsiloscine A的全合成研究（Scheme 6）。Kopsaporine（3）在t-BuOK/THF条件下反应，可以88%的收率得到Kopsiloscine A（5）。合成的化合物5的数据与文献报道的完全一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

云南大学张洪彬与陈文课题组开发了一种全新的合成策略，以市售原料为初始底物，实现了Kopsaporine相关的单萜类吲哚生物碱如Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的首次全合成。关键步骤涉及通过分子内Pummerer重排诱导亲核环化/aza-Prins环化以构建多官能团化的六氢咔唑骨架，烯烃去共轭插烯烷基化以构建C20全碳季碳中心，铱配合物介导的自由基加成以构建稠合的aspidofractine骨架，IBX氧化实现α-羟基酮单元的引入，生物启发的retro-Aldol/Aldol反应实现Kopsaporine到Kopsaporine A的转化。

文献详情：

Hongchang Tian, Yinxia Wu, Xiujuan Li, Zhen Hao, Wenyan He, Xiangdi Huang, Wen Chen,* Hongbin Zhang*. Total Syntheses of Kopsaporine, Kopsinol and Kopsiloscine A. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202218935