导读

近日，2021年诺贝尔化学奖得主、德国马克思普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Benjamin List教授课题组利用多氟化的亚胺二磷酸盐作为手性酸催化剂，将长期以来“不可能”的反应变成了“现实”，即使用橙花醛作为起始原料，以良好的选择性和反应效率实现了大麻素和薄荷醇的催化不对称合成。此方法还可以利用其它α,β-不饱和醛实现一系列其它方法难以合成的大麻素和薄荷醇衍生物的合成。机理研究表明，催化剂通过与产物结合生成了稳定构象，从而有效抑制其降解。此外，作者还展示了如何将(1R,6S)-反式异戊烯醇转化为药学上有用的大麻素和薄荷醇，且每种方法均是迄今为止最短和最原子经济的合成路线。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-023-05747-9。

正文

（图片来源：Nature）

利用天然或合成的橙花醛（ neral ）选择性转化为 (1 R ,6 S ) -反式异戊烯醇则可以实现大麻素（ cannabinoids ）和薄荷醇（ menthol ）的合成 。然而，此转化通常认为是不可能的，主要是由于产物与酸催化剂的反应性比起始原料更强，因此会有多种副产物产生。最近， 德国马克思普朗克煤炭研究所 Benjamin List 课题组 发展了利用多氟化的亚胺二磷酸盐作为手性酸催化剂，使用橙花醛为起始原料以良好的选择性和反应效率实现了大麻素和薄荷醇的不对称合成（ Fig. 1 ）。

（图片来源： Nature ）

实现此转化的理想酸催化剂需要达到一定的p K a来活化 橙花醛 1 ，同时要抑制产物 2 的分解。通过 1H NMR反应监测，作者证实了异戊烯醇 2 与非手性酸 3 （p K a = 5.8, MeCN）的反应活性要高于 橙花醛 1 （ Fig. 2 ）。然而，橙花醛 1 在使用酸 3 催化时大部分未反应（转化率低于10%），而产物异戊烯醇 2 在20小时内分解了近一半，这说明了实现此转化所面临的挑战。随后，作者通过对可调控的Brønsted酸催化剂 4 - 6 进行比较，揭示了催化剂的构象限制以及其内核结构对催化环化反应的重要性。事实上，作者发现在醛 1 的活化和烯丙基醇 2 的分解之间，不仅需要一定的酸度来达到平衡，还需要非C 2-对称的内核结构的催化剂。亚胺二磷酸（iIDP）是一种双官能团化的内核结构的催化剂，其包括酸性P=NHTf部分和碱性P=O部分，其在实现橙花 醛 1 的环化得到异戊烯醇 2 的反应过程中展现出了良好的反应性和选择性。最终，通过比对，作者发现使用多氟化的iIDP催化剂 5 时取得了最好的结果，可以以7 7%的产率和良好的非对映和对映选择性（d.r. > 20:1;e.r. = 99:1）实现(1 R ,6 S )-反式异戊烯醇的合成。 下载化学加APP到你手机桌面，更加方便，更多收获。

（图片来源： Nature ）

作者所发展的橙花 醛 环化可以很容易的实现多克规模合成（> 4 g, 35 mmol）而没有任何选择性或收率的损失 （ Fig. 3 ） 。值得注意的是，催化剂 5 可以以95%的收率回收，并重新应用于进一步的环化反应。利用对映体富集的 (1 R ,6 S ) -反式异戊烯醇 2 可以直接实现薄荷醇、胡椒醇以及大麻素的合成。当 2 在 10 mol% Lindlar 催化剂存在下发生氢化可以以8 8 %的产率得到对映体富集的薄荷醇异构体混合物，其中(-)-薄荷醇 7 (68%)和(-)-异薄荷醇 8 (26%)为主要产物。尽管在实验室实现薄荷醇异构体混合物的分离是比较繁琐的，但工业上的提纯通常仅涉及蒸馏和结晶。此外，作者发现 2 可以利用 Wilkinson 催化剂，通过选择性氢化环外双键，以9 0% 的产率得到胡椒醇 9 。值得注意的是，当使用 TsOH·H 2 O 作为催化剂，在温和条件下可以以35%的产率实现大麻二酚（CBD） 10 的合成。而使用 BF 3 ·Et 2 O 作为催化剂时，则可以以 61 %的产率实现CBD衍生物 1 1 的合成。在过量三乙基硅烷的存在下，以HNTf 2 为催化剂，可以以45%的产率实现THC最著名的Δ 9 -异构体 13 的合成。在Lewis酸催化下，只有在明显较长的反应时间后，才能观察到热力学更稳定的异构化产物Δ 8 -THC 14 的生成。事实上，当使用20 mol%的TMSOTf为催化剂，异戊烯醇 2 与橄榄醇 12a 或5-(1,1-二甲基庚基)间苯二酚 12c 在室温下反应即可实现Δ 8 -THC 14 （6 5% ， e.r. = 96:4 ）及其药用相关衍生物 15 （ 89% ， e.r. = 96:4 ）的合成。接下来，作者利用一系列 α,β- 不饱和醛，在 iIDP 5 的催化下 实现了一系列新颖的环状烯丙醇 1 6 - 24 的合成（7 2-92%, e.r. > 98:2 ），由此证明了此方法的普适性。

（图片来源： Nature ）

最后，为了阐明此转化的反应机理和以及iIDP催化剂 5 具有显著高选择性的原因，作者进行了氘代实验、核磁共振实验和理论计算 （ Fig. 4 ） 。首先，作者利用Burés课题组报道的时间归一化分析得出了iIDP催化剂 5 对橙花醛 1 的催化环化以及产物 2 的分解均为一级反应 （ Fig. 4a ）。 值得注意的是，此转化随着时间的推移，反应速率下降。这表明此现象的发生不是由催化剂分解就是由产物抑制所造成的。随后，作者利用两种不同的NMR实验证实了催化剂在反应条件下的稳定性，由此表明产物对反应有较强的抑制作用 （ Fig. 4b ） 。接下来，作者通过氘代实验得出此转化应该不可能涉及协同反应机理 （ Fig. 4c ） 。

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理 （ Fig. 4d ） 。首先，底物 1 经历了初始的质子化过程，形成了离子对中间体 A 。随后中间体 A 发生环化构建C-C键，此过程产生了非对映选择性和对映选择性。接下来，中间体 B 逐步发生脱质子后形成催化剂/产物络合物 C 。此络合物（ C ）或离子对 D 似乎是所观察到的强烈产物抑制现象的原因。最后， D 通过去络合得到产物 2 并再生催化剂。此外，为了证实作者提出催化循环的合理性以及反应中选择性产生的根源，作者进行了计算研究。计算结果与实验所观察到的产物抑制现象一致 （ Fig. 4e ） 。最后，作者通过对 D 的结构进行计算，得出催化剂的受限活性位点通过立体电子、立体和能量上均不利于其降解的方式实现了产物 2 的保护 （ Fig. 4f ） 。

（图片来源：Nature）

总结

Benjamin List课题组利用多氟化的亚胺二磷酸盐催化，以良好的选择性和反应效率实现了橙花醛到大麻素和薄荷醇的转化。此外，利用此方法，还可以从其它α,β-不饱和醛实现一系列其它方法难以合成的大麻素和薄荷醇衍生物的合成。机理研究表明，催化剂通过与产物结合生成了稳定构象，从而有效抑制了其降解。此方法的发展可以从廉价易得的非手性起始原料实现薄荷醇以及大麻素的合成，具有重要的应用价值。

文献详情：

Joyce A. A. Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Giovanni Bistoni, Johanna Nienhaus , Benjamin List* . Catalytic asymmetric synthesis of cannabinoids and menthol from neral . Nature , 2023 , https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9.