正文

烯烃的不对称1,2-双官能团化反应，能够在烯烃上同时引入两个相邻的基团，是一种合成复杂手性分子的理想策略。在过去几年中，自由基介导的分子间烯烃不对称1,2-二官能团化反应已引起了化学家们的极大兴趣，且已开发出了一系列不对称碳官能团化、胺化、氧化和卤化反应，实现了手性碳-碳键或碳杂键的构建（Scheme 1A）。手性过渡金属-膦络合物与潜手性烷基自由基（从自由基加成烯烃产生）的相互作用，是实现对该类反应对映选择性控制的关键。尽管已取得了这些进展，但尚未实现通过膦中心亲核试剂与烯烃的自由基不对称1,2-二官能团化构建手性C(sp3)-P键。刘心元教授团队一直以来致力于发展新的铜催化体系用于不对称自由基反应，目前已报道了铜催化烯烃的不对称1,2-碳炔基化和碳胺化反应（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9501;J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18081.）（Scheme 1B）。值得注意的是，在上述的策略中，亲核试剂仅局限于末端炔烃和亚砜亚胺，所用的配体都是基于手性金鸡纳生物碱的N,N,P-配体。刘心元团队设想，上述的Cu/N,N,P-配体催化体系，是否可将烷基卤代物与易得的有机膦试剂（作为亲核试剂）用于烯烃的不对称1,2-双官能团化反应（Scheme 1C）。然而，此类反应存在一定的挑战，首先，膦氢键的键能较低，容易在氧化还原条件下被攫氢生成膦自由基，再对烯烃发生加成；其次，铜与膦氢类型亲核试剂的配体交换速度需要足够快，才能与潜手性的烷基自由基发生反应，否则就会进行不必要的副反应；最后，手性铜-膦络合物与烷基自由基的对映选择性控制尚未有较好的策略实现。近日，南方科技大学刘心元团队报道了一种铜催化高化学和对映选择性的烯烃不对称自由基1,2-碳膦酰化反应且使用了易得的烷基卤代物和二烷基亚磷酸酯作为反应原料（Scheme 1D）。值得注意的是，该反应不仅利用了具有较高BDE和酸性的二烷基亚磷酸酯来促进所需的化学选择性，而且还利用了空间位阻较小的阴离子手性N,N,N-配体来构建手性C(sp3)-P键。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯乙烯衍生物1a、二乙基亚磷酸酯2a与烷基溴3a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Scheme 2）。当以CuI（10 mol%）作为催化剂，L6（12 mol%）作为手性配体，Cs2CO3（3 eq.）作为碱，在1,4-二氧六环/环戊基甲醚（CPME）混合溶剂中-5 C下反应5天，可以70%的收率得到产物4，ee为93%。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对烯烃底物1的范围进行了扩展（Table 1）。首先，一系列对或间位含有不同电性取代或二取代的苯乙烯，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-23，收率为48-80%，ee为87-93%。含多环结构的芳基乙烯，也能被用于该反应，获得相应的产物24-26，收率为48-67%，ee为90-93%。其次，一系列杂芳环乙烯，也与体系兼容，获得相应的产物27-31，收率为43-70%，ee为84-91%。然而，脂肪族端烯和内烯烃底物，未能有效的进行反应。此外，烯炔衍生物1b，也能够顺利进行反应，可以60%的收率得到产物32，ee为51%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对二烷基亚磷酸酯2与烷基卤3的底物范围进行了扩展（Figure 3）。首先，当底物2中的R为相同的-OMe、-OnBu、-OiPr、-OiBu与-OBn，可获得相应的产物33-37，收率为40-65%，ee为89-94%。当底物2中的R为-OMe与-OBn时，可以40%的收率得到产物38，dr为1.4:1。其次，一系列α-酯基或酰胺取代的三级烷基溴，均可顺利进行反应，获得相应的产物39-46，收率为51-84%，ee为86-94%。同时，一系列烷基氯代物也是合适的底物，获得相应的产物47-50，收率为40-62%，ee为70-93%。含有三氟甲基取代的底物，可以43%的收率与74%ee得到产物51。值得注意的是，一级烷基溴也可以80%的收率得到产物52，但ee仅为29%。此外，47在Zn/HOAc条件下可转化为简单的γ-官能团化的α-烷基膦酸酯52，且对映选择性能够很好的保持。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对反应机理进行了进一步的研究（Scheme 3）。首先，作者通过L6与CuCl2合成了L6Cu(II)配合物D（Scheme 3A）。配合物D可催化1a、2a和3a的反应，可以72%的收率与91%ee得到产物（Scheme 3B）。因此，配合物D可能是活性的催化剂。其次，产物的ee与配体之间的线性关系表明，可能只有一种配体参与对映体决定的过渡态（Scheme 3C）。自由基捕获（Scheme 3D）与自由基钟（Scheme 3E）实验研究表明，反应涉及自由基的机理。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种可能的催化循环过程（Scheme 3F）。首先，在碱性条件下，Cu(I)与手性配体反应，生成L6Cu(II)配合物II。在pathway a中，配合物II可与二烷基亚磷酸酯2进行配体交换生成配合物III，III可单电子还原自由基前体3生成Cu(II)配合物IV和R2自由基。R2自由基与烯烃1进行直接加成生成前手性烷基自由基I。自由基I可与配合物IV通过进一步的相互作用后，生成双官能团化的产物4-52，并再生催化活性配合物A，从而完成催化循环的过程。然而，在当前阶段也不能排除用配合物II还原3以生成L6Cu(II)配合物V和R2自由基以及随后进行相应转化的另一种途径（pathway b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

南方科技大学刘心元团队报道了一种铜催化以易得的二烷基亚磷酸酯与烷基卤为原料的高化学和对映选择性的烯烃不对称自由基1,2-碳膦酰化反应。其中，使用具有较高BDE的二烷基亚磷酸酯对于抑制膦中心自由基的生成和促进所需的化学选择性至关重要。阴离子手性N,N,N-配体对于构建手性C(sp3)-P键具有决定性作用。同时，通过该策略可合成一系列不同官能团化的手性α-苄基膦酸酯。此外，所开发的Cu/N,N,N-配体催化剂进一步丰富了在不对称自由基反应中单电子转移催化剂的类型。

该项目得到了国家自然科学基金委员会、科技部、广东省科技厅、深圳市科创委等项目的大力资助。

文献详情：

Huan Zhou, Li-Wen Fan, Yang-Qing Ren, Li-Lei Wang, Chang-Jiang Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li, * Xin-Yuan Liu*. Copper-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Radical 1,2-Carbophosphonylation of Styrenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202218523