（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

手性2-/3-烷基取代的吡咯烷衍生物广泛存在于药物、生物活性分子以及不对称催化领域中的手性助剂中（Figure 1a）。然而，对于手性2-/3-烷基取代吡咯烷衍生物的高效构建，一直是不对称合成领域重要的研究方向。近年来，杂环化合物的直接官能团化反应在合成界引起了极大的关注。目前，化学家们开发了多种构建不同取代吡咯烷衍生物的方法，包括预生成化学计量有机金属试剂的交叉偶联反应、饱和N-杂环化合物在特定和预官能团化位点的直接C(sp³)-H键官能团化反应等（Figure 1b）。然而，上述的方法仍存在适用性不够好、立体选择性难以控制等问题。近年来，镍或钴催化的对映选择性还原加氢官能团化已成为手性C-C键构建的一种非常有效的策略，通过该策略从简单易得的环状内烯烃出发来合成不同取代的手性吡咯烷类化合物是最直接有效的方法，然而，非活化环状内烯烃的不对称氢官能团化仍然存在极大的挑战。2019年，胡喜乐教授课题组（Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 18519.）报道了一种配体控制3-吡咯啉的区域发散性加氢烷基化反应，但以外消旋的形式进行。近日，西北工业大学荣子强课题组报道了一种催化剂（Ni-H或Co-H）调节3-吡咯啉衍生物与烷基碘的区域和对映选择性加氢烷基化反应，合成了一系列手性C2-和C3-烷基化吡咯烷衍生物（Figure 1c）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以(2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯基甲酮1a与2-碘代乙基苯2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Figure 2）。当以CoBr₂（10 mol %）作为催化剂，L9（12 mol %）作为配体，DMMS（3.0 equiv）作为氢化物源，CsF（3.0 equiv）作为碱，在DME溶剂中0 ^oC反应12 h，可以81%的收率和95%ee得到C3-烷基化产物3a。当以NiBr₂•DME（10 mol %）作为催化剂，L5（12 mol %）作为配体，DMMS（3.0 equiv）作为氢化物源，CsF（3.0 equiv）作为碱，在DME溶剂中室温下反应24 h，可以82%的收率和90%ee得到C2-烷基化产物4a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对烷基碘底物的范围进行了扩展（Figure 3）。在CoBr₂/L9催化体系下，当烷基碘底物中的末端含有一系列不同电性取代芳基、萘基、杂芳基以及烷基时，均可与1a顺利反应，获得相应的C3-烷基化产物3a-3v，收率为28-92%，ee为91-96%。其中，异丁基碘化物由于空间位阻较大，导致产物3n的收率偏低（28%）以及对映选择性有所下降（91%ee）。同样，在NiBr₂•DME/L5催化体系下，当烷基碘底物中的末端含有一系列不同电性取代芳基、萘基、杂芳基以及烷基时，均可与1a顺利反应，获得相应的C2-烷基化产物4a-4u，收率为42-82%，ee为85-92%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对烯烃的底物范围进行了扩展（Figure 4）。在CoBr₂/L9催化体系下，当烯烃底物中R为不同电性取代芳基、萘基、烷基时，均可与2a顺利反应，获得相应的C3-烷基化产物3aa-3an，收率为61-90%，ee为91-97%。同样，在NiBr₂•DME/L5催化体系下，当烯烃底物中R为不同电性取代芳基、萘基、烷基时，均可与2a顺利反应，获得相应的C3-烷基化产物4aa-4am，收率为43-78%，ee为67-92%。此外，底物1a’在上述两种条件下，也可与2a顺利反应，获得相应的C3-和C2-烷基化产物3a’a（73%收率和88%ee）和4a’a（47%收率和84%ee）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 5）。首先，该策略可用于一系列含有碘取代药物和生物活性分子的后期衍生化，如戊酸雌二醇衍生物、雌酮衍生物、伊索克酸衍生物和脱氢松香胺衍生物，获得相应的产物3w-3z和4v-4y，收率为50-74%，ee为82-90%或dr为94:6-98:2（Figure 5A）。其次，1a和2a的克级规模实验，同样能够以73%收率和92%ee得到产物3a。同时，3a通过还原与脱苄基化反应后，可以两步66%的总收率得到含游离NH键的吡咯烷衍生物6a（Figure 5B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 6）。自由基钟实验表明，C-I键的断裂涉及自由基途径。同时，在反应过程中形成了烷基自由基（Figure 6A）。其次，氘代实验表明，Co-H与1a的迁移插入可能是不可逆的，并且在通过Ni-H插入的C2-选择性加氢烷基化中，3-吡咯烷异构化为2-吡咯烷也可能是不可逆的（Figure 6B）。竞争性实验表明，7a可能是镍催化循环中的中间体（Figure 6C）。

基于上述的研究以及相关文献，作者提出了一种合理的催化循环过程（Figure 6D）。在钴催化C3-选择性加氢烷基化反应中，由L*Co^IX前体A引发反应，其在硅烷和碱存在下生成L*Co^I-H配合物B。随后，配合物B与烷基卤化物反应形成L*Co^IIX-H配合物C和烷基自由基，然后迁移插入到1a中的C-C双键中，得到烷基-Co^II配合物D，其可以捕获烷基自由基生成Co^III中间体E。最后，中间体E经还原消除后，可获得所需的C3-选择性加氢烷基化产物和再生活性催化剂A。在镍催化C2-选择性加氢烷基化反应中，在硅烷和碱存在下，由L*Ni^IX前体A’可生成L*Ni^I-H配合物B’。然后，配合物B’通过烷基碘的单电子氧化进行碘原子转移，得到L*Ni^IIX-H配合物C’。随后，通过迁移插入后生成烷基-Ni^II中间体D’。最后，通过β-氢消除和烯烃的重新插入得到中间体F’，然后进行自由基重组和还原消除，获得所需的C2-选择性加氢烷基化产物并实现催化循环。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

西北工业大学荣子强课题组报道了一种高效的催化剂调节区域和对映选择性加氢烷基化反应，通过易得的3-吡咯啉衍生物的去对称化过程，实现了手性C2-和C3-烷基化吡咯烷衍生物的发散性合成。在CoBr₂与BOX配体（L9）催化体系中，通过远端立体控制实现了不对称C(sp³)-C(sp³)偶联，高效地合成了一系列C3-烷基化吡咯烷衍生物。在镍催化体系中，通过烯烃异构化/加氢烷基化的串联过程，合成了一系列C2-烷基化吡咯烷衍生物。这种发散性方法使用现成的催化剂、手性BOX配体和试剂，获得了一系列具有优异区域和对映选择性（高达97%ee）的2-/3-烷基取代的吡咯烷衍生物。该方法具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性，可用于不对称C(sp³)-C(sp³)偶联反应。这种直接的过程能够以良好的效率直接获得区域选择性C2-和C3-烷基化的手性吡咯烷以及结构复杂的生物活性化合物，从而证明了该策略具有获得含有药物和生物活性类似物的手性吡咯烷衍生物的潜力。