（图片来源：Nat. Chem.）

正文

过渡金属催化在非活性C-H键的转化中起着至关重要的作用。然而，实现远端脂肪族C-H键的区域选择性活化则面临巨大的挑战，特别是在不存在导向基的情况下。而在存在甲基C-H的下，选择性的实现亚甲基C-H活化则始终未有报道。最近，美国德克萨斯科技大学葛海波课题组、新加坡科学技术研究局高性能计算研究所Xinglong Zhang课题组与印度孟买理工学院Debabrata Maiti课题组联合报道了在甲基C-H键的存在下，选择性的实现了亚甲基的C-H活化，在逆转了脂肪族C-H键活化过程的一般选择性的情况下构建了一系列天然产物和药物活性分子中的重要结构—不饱和双环内酯（Fig. 1）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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首先，作者选择同时具有γ-甲基和γ-亚甲基的3-甲基环己基羧酸作为模板底物进行反应探索。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Pd(OAc)2 (10 mol%), N-Ac-tLeu (20 mol%), Ag2CO3 (2 equiv.), Na3PO4 (2 equiv.), 在HFIP中120 °C反应24小时可以以73%的产率得到双环内酯产物2a。

在得到了最佳反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察。不同取代的环己基羧酸均具有良好的兼容性，以43-85%的产率得到相应的双环内酯产物2a-2z, 2aa-2af（Table 1）。此外，作者对具有不同环尺寸的羧酸底物进行了考察（Table 2）。实验结果表明，无论中环还是大环（12-15元环）均可兼容，以37-71%的产率得到双环内酯产物3a-3q。值得注意的是，从鹿麝香中获得的天然产物麝香酮（Muscone）也可以成功利用此方法实现内酯化(3q)，产率37%。

（图片来源：Nat. Chem.）

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在得到了上述实验结果后，作者设想是否可以在体系中加入额外的偶联配偶体来捕获反应中的钯环中间体，从而得到高度官能团化的内酯产物（Table 3）。而当作者在体系中加入烯烃，并在类似的条件下反应时，可以得到相应的双环不饱和内酯产物，并构建了一个新的季碳中心。此方法在一步转化中实现了环化、脱氢以及烯基化三步过程，一锅法构建了多根化学键并在亚甲基处构建了季碳中心，具有重要的实用价值。此外，底物兼容性考察表明此转化同样具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以60-79%的产率得到相应的产物4a-4p。接下来，作者使用烯丙醇底物作为偶联配偶体对反应进行了尝试。实验结果表明，烯丙醇中的羟基可以在反应中被氧化，以40-68%的产率得到相应的γ-烯基化双环内酯产物4q-4z。值得注意的是，除了伯醇和仲醇外，叔醇也可兼容此体系，以55%的产率得到羟基保留的产物4z。

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为了展示此方法的应用潜力，作者探索了其在构建重要双环内酯中的应用（Fig. 2）。Trichodiene是一种倍半萜烯类化合物，已报道的Trichodiene的合成中，关键中间体的合成至少需要9步。相反，利用本文的方法仅需4步即可实现同样中间体的合成，这大大提高了此类内酯的合成效率（Fig. 2a）。另一种有趣的天然产物是有抗炎特性的海洋化合物Capnellene。而实现其合成的关键中间体是一个[5,5]双环内酯。传统的方法通过碘代内酯化反应，由环戊酮经7步合成了该双环内酯。相比之下，利用本文的方法从环戊酮合成相同的双环内酯仅需4步（Fig. 2b）。天然倍半萜烯Seychellene及其衍生物Isoseychellne均是由双环内酯中间体制备的。在之前的合成路线中，其是利用4-甲基环己酮通过碘代内酯化反应，经8步制备出来的。而利用作者发展的方法可以从相同的4-甲基环己酮开始，仅需5步就能得到相同的化合物（Fig. 2c）。3-甲氧基芳基取代的[6,5]双环内酯是一种具有镇痛性质药物分子全合成的重要中间体，已报道的方法是通过6步构建的。而作者以现有的环己酮为原料，经5步即可合成了相同的双环内酯，产率为51%（Fig. 2d）。Mesembrane是一种石蒜科家族的天然生物碱，其具有丰富的生物活性。作者以环己酮为起始原料，经过5步即可合成其重要的中间体，为Mesembrane的合成提供了一条有效的替代途径（Fig. 2e）。此外，产物中的内酯和双键部分还可以实现多样合成转化，为构建具有重要应用价值的分子提供了充足的机会。例如，产物2a可以分别通过还原和双羟化，分别以84%和76%的产率实现了5c和5d的合成。此外，产物2e还可以通过烯丙基氧化，以56%的产率得到产物5e（Fig. 2f）。

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最后，为了深入理解此转化的反应机理，作者进行了DFT计算（Fig. 3）。计算结果表明反应首先经历单保护氨基酸（MPAA）协助的协同金属化去质子过程实现γ-亚甲基C-H活化（TS1），形成[5,6]-钯化过渡态（TS），从而有助于C-H断裂。尽管活化甲基的C-H比活化亚甲基C-H所需要的能量要低3.4 Kcal mol-1, 但是活化甲基后的络合物经历还原消除的能垒高达45.3 Kcal mol-1，因此使得甲基的C-H活化过程并非有利过程。随后，亚甲基C-H活化络合物INT2经历β-H消除得到钯氢物种配位的环己烯中间体INT5。接下来，INT5经历氧钯化过程得到INT8。最后，INT8经历β-H消除得到产物以及钯氢物种。钯氢物种经历还原消除以及银盐的氧化再次得到Pd(II)物种完成催化循环。而对于烯烃参与的反应，其中主要涉及C-H活化、烯烃的插入、β-H消除、还原消除、烯丙基C-H活化、β-H消除、氧钯化、β-H消除、还原消除等过程完成的（Fig. 4）。

（图片来源：Nat. Chem.）

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总结

葛海波、Xinglong Zhang与Debabrata Maiti课题组联合报道了羧基导向的远程C-H活化反应。其在甲基C-H键存在下，逆转了脂肪族C-H键活化过程的传统选择性，从而实现了亚甲基的C-H活化，并构建了一系列不饱和双环内酯。此外，作者还发展了烯烃参与的分子间反应过程实现了γ-烯基化内酯的合成。DFT计算表明可逆的C-H活化以及随后的β-H消除形成了钯配位的环烯烃。接着通过立体选择性的C-O环化以及随后的β-H消除得到双环不饱和内酯产物。该方法的发展为双环内酯的合成提供了新的思路。

文献详情：

Jayabrata Das, Wajid Ali, Animesh Ghosh, Tanay Pal, Astam Mandal, Chitrala Teja, Suparna Dutta, Rajagopal Pothikumar, Haibo Ge*, Xinglong Zhang*, Debabrata Maiti*. Access to unsaturated bicyclic lactones by overriding conventional C(sp3)–H site selectivity. Nat. Chem. 2023, https://doi.org/10.1038/s41557-023-01295-x.