发散性合成，即利用相同的反应底物，通过控制反应中间过程控制其化学选择性，从而构建出多种不同类型的分子。自由基，因具有较高的反应活性，是进行发散性合成较为理想的物种之一。然而，自由基的高活性也往往导致其反应过程难以精准控制，无法实现较为理想的高化学选择性。在过去十余年，尽管已有几例可见光-自由基化学选择多样性的报道，但反应条件往往较为苛刻。另外，在自由基途径的不对称合成中，高反应性亦导致手性催化剂很难对立体中心的形成实现充分有效的手性控制。因此，自由基途径的对映选择性、化学发散性合成是一项极具挑战的课题。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

作者起始选择α-溴代苯乙酮(1a)、苯乙烯(2a)和N-甲基-2-(1H)-喹喔啉酮(3a)作为模板底物进行研究。发现在25℃不加催化剂的条件下进行转化，就能以81%的收率得到目标产物4a，表明该反应存在很强的外消旋背景反应。当温度降低至-50°C时，使用手性催化剂SPINOL-CPA (C1)和3.0当量的Na₃PO₄反应96 h，以68%的产率和93%的ee得到了手性产物4a，由此确定的反应的最佳条件。控制条件表明，无手性催化剂C1、无DPZ、无光照以及在空气条件下，几乎检测不到目标产物；有趣的是，当体系无Na₃PO₄ 时，作者检测到另一新产物5a。

确定最优条件后，作者对底物范围进行了考察。首先考差了在α-溴代芳基乙酮的芳环上引入不同类型的吸/供电子基团（1a-j），均能以中等收率以及良好的ee值得到目标产物（88-90% ee）；其它类型的自由基源，比如2-bromo-1-(naphthalen-2-yl)ethan-1-one (1k)、2-bromo-1-(thiophen-2-yl)ethan-1-one (1l)、1-((bromomethyl)sulfonyl)-4-methylbenzene (1n) 等均能获得良好的产率和ee值；换用不同类型的芳基乙烯（1t-zd）亦能获得较佳的结果；最后考察了具有不同取代基类型的喹喔啉酮（1ze-zm），仍然能够获得优异的产率和ee值。值得一提的是，除了喹喔啉酮外，吡嗪类似物（1zn）也可以作为氮杂环参与反应，进一步说明了该策略的普适性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

前面提到，作者发现在没有Na₃PO₄的情况下，仅以21%的收率和86%的ee值得到4a。通过分析，发现并确定了二氢喹喔啉-2-酮类双环化合物5a为主要产物(31% yield, 83% ee, 7.7:1 dr)。考虑到5a分子骨架的生物学重要性，不对称合成方法的缺乏，以及验证化学发散合成对于不对称光催化的可行性的意义，促使作者继续探索并提高其产率和ee值的可能性。通过反应条件的优化，最终使用Na₂HPO₄钠代替Na₃PO₄，3 Å分子筛作为添加剂时，在标准反应条件下，以47-63%的产率和82-99%的ee值以及>10:1的dr值合成了一系列双环化合物5a-x。值得注意的是，作者还发现：该部分产物5之所以产率中等的主要原因在于，2-(1H)-喹喔啉酮、芳基烯烃以及体系中产生的溴自由基（Br^•）直接发生反应，产生另一副产物（9i），从而影响到该部分产物的收率。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了考察此反应方案的实用性，作者也进行了药物活性分子的合成。通过产物4a，经还原、消除、还原三步简单反应，即可高产率和手性几乎保持获得具有蛋白受体酪氨酸激酶抑制作用的分子（II）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究部分：作者首先进行了Stern-Volmer实验，三种底物与激发态的光敏剂（^*DPZ）均未检测到猝灭现象，说明该反应的启动不是直接的氧化/还原猝灭，可能是体系中产生游离的溴自由基或溴负离子引发的，这一结果与Phipps, Studer, Fu等人所报道的不对称Minisci反应机理基本一致；产物3a与手性磷酸（C1）的ee线性关系表明，该反应手性的诱导是单分子催化作用的过程；此外，通过实验现象分析，在形成5i的转化中，9i作为主要的副产物具有28%的产率和78%的ee值，这表明在反应体系中形成了溴自由基（Br^•），即^*DPZ对Br^‒发生单电子转移产生的Br^•；9i具有的78% ee值可以直接说明CPA与底物3中的N原子之间形成氢键相互作用的必要性。

作者随后进行了密度泛函理论(DFT)计算。反应从还原态的DPZ^•‒将溴化物1a通过单电子还原过程产生自由基11a开始(图1B)。随后，自由基11a通过过渡态TS1(DG = 8.1 kcal/mol)与苯乙烯2a发生自由基加成过程，得到α -芳基自由基12a，再通过过渡态TS2与复合物CPA-3a自由基加成，此过程能垒仅为1.5 kcal/mol。在使用碱性较强的Na₃PO₄作为添加剂的条件下，最优路径是生成的自由基13a可以被溴自由基攫氢从而形成Minisic产物4a，并释放形成的HBr和催化剂CPA。

另外，受MacMillan研究结果的启发，在弱碱Na₂HPO₄作为添加剂的条件下，考虑到副产物生成过程中（例如9i）会伴随着少量HBr的生成，自由基中间体13a是否可以通过从反应体系中捕获一个氢质子，从而降低其单电子还原能垒呢？的确，质子化后的II-14a被DPZ^•‒单电子还原为中性中间体II-15a的过程比氢原子转移过程(I-TS3)更有利，该反应过程放热47.4 kcal/mol。随后， II-15a通过构象转化为更稳定的具有双重氢键作用的中间体II-16a (N-H…O和额外形成的O-H…O作用)。中间体II-16a再经过协同的质子迁移和环加成过渡态II-TS4生成双环的醇中间体II-17a，该过程反应能垒为6.0 kcal/mol。最后，在Na₂HPO₄的作用下，Ⅱ-17a脱水最终得到双环产物5a。因此，在Na₂HPO₄存在的较低碱性条件下，可以促进自由基13a形成自由基阳离子II-14a，进一步降低单电子还原的能垒，促进生成双环产物5a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者提出了该多组分对映选择性发散合成反应的可能机理(图2)。对于产物4的转化，由^*DPZ对溴负离子(Br^‒)的单电子氧化触发，生成的DPZ^•‒ (E_red^1/2 = ‒1.07 V versus SCE in CH₃CN) 随后还原溴化物1 (e.g., 1a: E_p/2 = ‒0.81 V versus SCE in CH₃CN)完成DPZ的催化循环，并产生自由基11。11与苯乙烯2加成后，生成α -芳基自由基12，随后，该自由基进攻手性催化剂CPA (C1)活化的底物喹喔啉-2-酮（3）的3位，生成中间体13。此时，在Na₃HPO₄条件下，产物4更容易通过溴自由基对中间体13的攫氢过程生成，而不是经过连续的单电子氧化和去质子化过程生成。另一方面，13也是形成双环产物的关键中间体5。DFT计算结果表明在Na₂HPO₄（比Na₃PO₄更弱的无机碱）存在时，中间体13会容易形成质子化的自由基14，其优先发生单电子还原，随后环化脱水得到最终产物5。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）