阻转异构体是一类有趣的轴手性化合物，在药物开发以及功能材料开发中备受关注。在过去的二十年中，化学家们已开发多种构建C-C和C-N阻转异构体的方法，包括轴手性联芳基、芳基胺和芳基酰胺等。虽然N-N轴骨架广泛存在于各类天然产物、生物活性分子、功能材料和配体中（Fig. 1a），但对于N-N轴手性骨架构建目前却较少有相关的研究报道（Fig. 1b）。目前，N-N轴手性骨架构建主要涉及四类反应，即阻转选择性N-H官能团化、去对称化、从头合成和C-H官能团化反应。然而，对于N-N轴手性骨架构建的高效且简便的合成方法，仍有待进一步探索。近日，郑州大学牛俊龙与杨丹丹团队报道了一种钴/Solox催化阻转选择性C-H活化/环化反应，高效构建了一系列N-N轴手性骨架，具有良好的官能团兼容性、温和的反应条件、优异的收率以及对映选择性等特点（Fig. 1c）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以N-(7-氮杂吲哚)苯甲酰胺1a与苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以Co(OAc)₂·4H₂O（10 mol %）作为催化剂，L6（20 mol %）作为配体，O₂作为氧化剂，AdCO₂H（1.0 equiv）作为添加剂，在1,4-二氧六环溶剂中80 ^oC反应6 h，可以94%的收率得到产物3aa，ee为98%。

（图片来源：Nat. Commun.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对苯甲酰胺类的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，苯甲酰胺底物的芳基上含有不同电子性质的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物3aa-3oa，收率为63-97%，ee为94-99%。值得注意的是，含有噻吩基取代的杂环底物1p，也是合适的底物，可以70%的收率和99% ee得到产物3pa。其次，具有挑战性的乙烯酰胺1q和1r，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3qa-3ra，收率为66-72%，ee为98-99%。

（图片来源：Nat. Commun.）

紧接着，作者对炔烃的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，乙炔的末端含有芳基、杂芳基、环烷基、硅基、烷基、烷氧羰基等时，均可顺利反应，获得相应的产物3ab-3am，收率为45-95%，ee为95-99%。值得注意的是，该策略还可用于天然产物的后期修饰，获得相应的产物3an-3ao，收率为81-86%，de为97-98%。其次，对于对称的脂肪族内炔烃，也能够顺利反应，获得相应的产物3ap-3as，收率为73-90%，ee为97-99%。此外，对于非对称内炔烃底物，可以50%的收率和98% ee得到产物3at。

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随后，作者对底物1中7-氮杂吲哚环上取代基的范围进行了扩展（Fig. 4）。研究表明，含有环己烷、2-乙基、2-甲基取代的氮杂吲哚底物，均可顺利反应，获得相应的产物3sa-3ua，收率为78-85%，ee为97-98%。同时，在氮杂吲哚环C2-和C3-位含有不同官能团的苯甲酰胺，也能够顺利进行反应，获得相应的产物3va-3xa，收率为70-81%，ee为97-98%。

（图片来源：Nat. Commun.）

为了进一步提高反应的实用性，作者进行了相关的电化学实验（Fig. 5）。研究结果表明，在该电化学条件下，同样可获得所需的产物3aa、3ia、3ah和3aq，收率为63-69%，ee为97-98%。

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此外，作者还对产物的稳定性进行了研究（Fig. 6）。研究结果表明，N-N轴手性异喹啉酮具有高度的阻转稳定性。

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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 7）。首先，克级规模实验，同样能够以88%收率和96%ee得到产物3aa以及以60%收率和99%ee得到产物3ai。其次，3ai经还原反应，可以83%收率和99%ee得到单膦产物4。3aa经氧化反应，可以88%收率和96%ee得到化合物5。化合物5在m-CPBA条件下进行反应，可以42%收率和96%ee得到N-氧化物6。3aa与Lawesson’s试剂反应，可以75%收率和96%ee得到硫代化合物7。此外，合成的产物4和6可作为合适的手性配体，并可用于不对称钯催化的吲哚烯丙基取代反应、Tsuji-Trost反应等，获得相应的化合物8-10，收率为90-95%，ee为58-93%。

（图片来源：Nat. Commun.）

最后，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Fig. 8）。H/D交换实验结果表明，C-H键的断裂是不可逆的（Fig. 8a）。KIE实验结果表明，C-H键的断裂可能参与了决速步骤（Fig. 8b）。产物3aa的ee和L6的ee之间的非线性效应研究表明，单个手性配体与钴原子配位以生成有效的催化剂（Fig. 8c）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 8d）。首先，Co(OAc)₂·4H₂O与L6和AdCO₂H配位，并通过O₂进行氧化，生成活性Co(III)-配合物A。配合物A与底物1a进行配体交换，生成Co(Ⅲ)-中间体B。中间体B通过C-H键的活化，生成关键的中间体C。值得一提的是，不能完全排除涉及第一个C-H活化步骤和随后的氧化步骤以形成中间体C的另一途径。随后，炔烃2a与中间体C配位，并通过配体交换生成中间体D。中间体D中的炔基迁移插入到C-Co键中，生成中间体E。中间体E通过还原消除，生成N-N轴手性产物3aa以及Co(I)中间体F。值得注意的是，该过程通过过渡态TS-1的还原消除进行，由于L6的苯基与1a的7-氮杂吲哚导向基团之间的π-π堆积相互作用，其具有最低的能量，可以作为对映体的决定步骤。

（图片来源：Nat. Commun.）