高效实现具有多立体中心的复杂结构分子是有机合成中的一个重要目标。理想情况下，从经济和可持续性的角度来考虑，通过非活化的C(sp³)-H键的直接官能团化是一种有效的策略。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

环加成反应是合成化学中的基础反应，它能在一步反应中高效、原子经济的构建复杂分子结构。在此类反应中，两个烯烃的催化不对称[2+2]光环加成反应是合成手性环丁烷的重要策略之一（Fig. 1a）。然而，经典的[2π+2π]光环加成反应需要两个C=C双键。而将这些烯烃官能团结合到底物中则需要额外的合成步骤。尽管Glorius课题组和Brown课题组实现了C-C单键和C=C双键的[2π+2σ]光环加成反应。但底物仅局限于双环[2.1.1]己烷，其通过张力释放促进C-C σ-键的裂断裂，从而得到环戊烷类化合物，且目前仅实现了消旋产物的合成（Fig. 1b）。然而，使用简单易得的起始原料，通过C-C单键与C=C双键直接反应，以立体控制的方式实现环丁烷的合成仍具有很大的挑战。最近，德国马尔堡-菲利普大学Eric Meggers课题组发展了一种光/电共催化反应策略，通过C-C单键与C=C双键的直接环加成反应，构建了一系列具有多达四个连续立体中心的复杂环丁烷产物（Fig. 1c）。

（图片来源：Nat. Catal.）

首先，作者选择2-酰基咪唑1和2,3-二甲基-1,3-丁二烯2作为模板底物，使用RVC作阳极以及铂板作阴极，对反应条件进行了筛选（Table 1），当使用阳极[1 (0.10 mmol), 2 (1.0 mmol), Fc (0.10 equiv.), Λ-RhS (5.0 mol%), n-Bu₄NBF₄ (0.10 mmol), 甲醇/丙酮(1.1 ml/1.1 ml)], 阴极[n-Bu₄NBF₄ (0.10 mmol), 甲醇/丙酮(1.1 ml/1.1 ml)], 0.60 mA, 24 W blue LEDs照射下，室温，氮气氛围中反应11.5 h (2.6 F mol^–1)可以以82%的分离产率，97%的ee得到产物3（d.r. = 14:1）（entry 1）。

（图片来源：Nat. Catal.）

在得到了最优条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Fig. 2）。实验结果表明，不同取代的酮和烯烃均可以良好的实现此转化，以38-91%的产率，>95% ee得到相应的产物4-40。其中甲氧基、烷基、卤素、酯基、硅基、频哪醇硼酯、芳基、杂芳基、萘基、环烷基等一系列官能团均可良好兼容。值得注意的是，此转化可以实现一系列复杂天然产物和药物分子的后期官能团化，包括norlignan (41), GPR40激动剂(42), TUG-891 (43), cetraxate (44), oestrone (45), α-lonone (46) 和myrtenal (47)，以70-83%的产率，> 98% ee得到相应的产物41-47。

（图片来源：Nat. Catal.）

为了进一步探索该方法的实际应用，作者对烷基酮1与二烯烃2的转化进行了克级规模试验（1.0 g 1）（Fig. 3a）。当降低催化剂Λ-RhS的用量为3.7 mol%、二烯烃2的用量为6.4 equiv、电解液的用量为0.5 equiv时，仍可以以68%的产率，99%的ee得到目标环丁烷产物3（d.r. = 14:1）。此外，产物3中的咪唑辅基可以很容易的移除，以89%的产率，98%的ee得到甲酯产物48。值得注意的是，作者还利用此方法实现了天然产物Melicoptine C的简洁全合成（Fig. 3b）。49和50在Δ-RhS催化下可以以60%的产率，94%的ee得到单一的非对映异构体产物51。随后51经历咪唑辅基的移除以81%的产率，94%的ee得到手性Melicoptine C产物。 

（图片来源：Nat. Catal.）

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Fig. 4a）：催化循环开始于烷基酮与铑催化剂的双齿配位形成中间体I，随后通过去质子生成烯醇中间体II。同时，电化学过程开始于阳极上的Fc氧化为Fc⁺，阴极上醇还原为H₂和醇盐。烯醇中间体II通过与Fc⁺经历单电子转移被氧化为碳自由基阳离子中间体III，这有利于促进Fc的再生。强酸性中间体III在反应性更强的烯丙位迅速失去质子，得到自由基中间体IV。由于自由基中间体IV较为富电子，因此不能与烯烃反应。相反，它可以通过单电子转移被迅速氧化为中间体V，其是关键烯酮中间体VI的互变异构体。烯酮VI经过直接光激发和体系间交叉得到激发三线态中间体VII (T1)。接下来，双自由基中间体VII与烯烃加成形成三线态双自由基中间体VIII，随后发生体系间交叉和C-C键形成得到铑配位的环丁烷IX。最后，产物释放和酮底物的重新配位分别得到所需产物和中间体I，从而进行新的催化循环。

为了更深入的理解此光电共催化过程，作者进行了一系列控制实验。使用酮1与二烯2在无光条件下反应，可以以71%的产率生成α,β-不饱和酮52，由此支持了作者所提出的在催化循环过程中脱氢生成中间体VI的过程（Fig. 4b）。由于反应中并未检测到环丁烷产物，由此排除了反应经历一富电子烯烃与另一种烯烃通过电氧化生成自由基阳离子并形成环丁烷的猜想。此外，在没有二烯2存在的情况下，反应不能形成环丁烷。当将1完全光解后再加入二烯2，在连续无电的条件下照射则可以生成产物3，由此说明中间体VI与烯烃通过光环加成机理反应得到目标产物，这与作者之前所发现的烯酮直接激发过程相一致。循环伏安（cyclic voltammetry）实验表明反应中涉及一个氧化还原介质Fc的催化电流（氧化峰增强和还原峰消失），它支持Fc⁺和烯醇中间体II之间的有效电子转移（Fig. 4c）。这种电子转移进一步直接证实了反应中使用化学计量的Fc⁺PF₆⁻作为氧化剂而不是通过电来获得环丁烷产物3或α,β-不饱和酮52（Fig. 4d）。随后，作者在β-羰基位置检测到了TEMPO-加合物53和C-C偶联产物54，由此表明反应中存在自由基中间体III和IV。此外，作者通过酮与苯基烯基酮的Michael加成得到偶联产物55，进一步证实了烯醇中间体II的存在（Fig. 4e）。

（图片来源：Nat. Catal.）