动物研究结果表明，TRPV4 拮抗剂在水肿、疼痛、胃肠道疾病和肺部疾病（如咳嗽、支气管收缩、肺动脉高压和急性肺损伤）方面具有治疗潜力。因此，开发TRPV4的拮抗剂具有较大的临床价值。目前有多家国际知名制药企业如：Bayer, GSK都在积极地针对TRPV4开发小分子候选药物，并且推进到人体临床试验一期、二期。然而截止目前，人们对于TRPV4拮抗机制的分子机制仍然知之甚少。在该研究中，雷晓光团队解析了人源TRPV4与两种高亲和力拮抗剂复合物的冷冻电子显微镜结构，揭示了TRPV4的详细结合口袋和调节机制。研究发现两种拮抗剂均与电压感应样结构域（VSLD）结合，并稳定通道处于闭合状态。需要特别指出的是，这两种拮抗剂使TRPV4明显从四重对称过渡到二重对称，而其中拮抗剂A1的结合使得TRPV4发生了较大的挤压变形，此现象在其他TRPV家族成员中有报道，但在TRPV4中是首次被发现。并且团队还发现拮抗剂A2与传统的VSLD口袋不同，相对于A1，其结合位置明显靠近蛋白外侧，被称为VSLD的扩展口袋。结合电生理实验和分子动力学模拟结果，该研究提供了关于小分子拮抗剂调节TRPV4的关键机制见解，有助于未来针对TRPV4的创新药物开发。该工作是雷晓光教授课题组前期发表的同家族离子通道蛋白TRPV3工作之后（Nature Chemical Biology 2023, 19, 81-90），在靶向离子通道蛋白的结构药理学和新药开发方向上做出的又一重要科研成果。该工作以“Structural Pharmacology of TRPV4 Antagonists”为题发表在国际期刊 Advanced Science 上(DOI: 10.1002/advs.202401583)。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202401583